Choisir un antidépresseur en 2018

J’ai été très récemment invité à réagir à l’effort de vulgarisation d’un confrère neurologue. Sa conception de la dépression (et des antidépresseurs) est critiquable mais elle a le mérite d’exister et d’être désormais accessible au grand public. Il est bien regrettable que les psychiatres ne s’expriment pas davantage sur leur façon de soigner et c’est dans cette idée que je propose ici ma vision des choses. Elle est assez simpliste car principalement basée sur ma simple expérience et donc toute aussi critiquable. En espérant qu’elle puisse encourager des confrères et collègues à s’exprimer à leur tour au-delà de quelques tweets.

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Antidépresseurs ISRS : effets secondaires

Antidépresseurs, Effets secondaires

Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) sont indiqués dans la prise en charge de l’épisode dépressif majeur ainsi que dans la plupart des troubles anxieux (trouble panique avec ou sans agoraphobie, anxiété sociale, trouble obsessionnel compulsif, syndrome de stress post-traumatique). Leur succès tient davantage à leur facilité d’emploi qu’à leur efficacité qui n’est guère supérieure à celle des antidépresseurs tricycliques. Les progrès qu’ils représentent en matière de tolérance conduisent souvent à sous estimer leurs effets indésirables. Parfois transitoires, parfois graves, souvent trompeurs et confondus avec des symptômes de la maladie traitée, ces effets secondaires restent globalement mal connus des prescripteurs, qu’ils soient généralistes ou spécialistes.

Quels sont les effets secondaires les plus fréquents en début de traitement?

Sédation, nausées et céphalées peuvent survenir chez environ un tiers des patients mais s’estompent généralement en quelques jours. La persistance d’une somnolence diurne malgré une prise vespérale peut conduire à interrompre le traitement, notamment si elle compromet la poursuite d’une activité professionnelle ou si la conduite d’un véhicule est nécessaire. Parfois difficiles à distinguer de celles qui surviennent dans la dépression, les céphalées résultent des modifications du flux sanguin cérébral dues à l’action du médicament sur le système sérotoninergique. Les nausées peuvent s’accompagner de troubles digestifs tels que la constipation et d’une sécheresse buccale. Leur persistance, leur sévérité ainsi que la survenue de vomissements doivent conduire à l’arrêt du traitement.

Qu’est-ce qu’un syndrome serotoninergique?

Il s’agit d’une association d’effets secondaires imputés à un excès de sérotonine. Les principales manifestations sont par ordre de fréquence : les myoclonies, les tremblements, la sudation profuse, les frissons, la confusion, l’agitation, l’hyper-réflexie et la diarrhée. La présence d’au moins trois de ces symptômes suffit à poser le diagnostic. Le risque de survenue de ce syndrome augmente si la prescription associe plusieurs médicaments agissant sur le système sérotoninergique, ce qui implique notamment d’éviter la coprescription de triptans, de millepertuis, d’IMAOs ou encore de tramadol. Les formes graves peuvent nécessiter une prise en charge hospitalière mais dans tous les cas, l’arrêt du traitement s’impose et permet la résolution rapide des symptômes.

Faut-il craindre un virage maniaque ou une réaction psychotique?

Un effet stimulant est constaté chez certains patients qui font état le plus souvent d’hypervigilance et d’insomnie. La survenue d’une labilité émotionnelle, d’une hyperactivité ou d’une désinhibition doit alerter et conduire à interrompre le traitement. Ces réactions d’allure maniaque s’accompagnent parfois de manifestations psychotiques et peuvent survenir en dehors de l’évolution d’un trouble bipolaire ou d’une schizophrénie. Elles s’associent souvent à une légère confusion et imposent en premier lieu l’arrêt du médicament qui suffit la plupart du temps à les résoudre. L’apparition de troubles du comportement, dont les conséquences sont parfois graves (dépenses inconsidérées, rapports sexuels à risques, passages à l’acte auto ou hetero-agressifs) peut nécessiter l’hospitalisation.

Peut-on devenir suicidaire sous antidépresseurs?

Il s’agit d’un effet paradoxal rare mais jugé suffisamment préoccupant pour qu’un avertissement figure sur les boîtes d’antidépresseurs aux États Unis. Longtemps considérés comme la conséquence d’une levée d’inhibition dépressive aux alentours du dixième jour, les comportements suicidaires pourraient être causés par un cortège d’effets secondaires neuropsychiatriques parmi lesquels les vécus d’étrangeté de soi même ou du monde extérieur (dépersonnalisation/déréalisation), la confusion ou encore l’akathisie (sentiment d’inconfort, impatience et tension interne). Les réactions maniaques et psychotiques, et notamment les hallucinations visuelles et auditives, peuvent également favoriser un passage à l’acte suicidaire. La surveillance reste donc indispensable quel que soit le risque suicidaire préalable à l’introduction du traitement, ce qui n’est pas facilité par le caractère ambulatoire de la plupart des prescriptions.

Quels sont les effets secondaires sexuels?

Ils concernent plus de la moitié des patients et résultent à la fois de l’effet inhibiteur de la sérotonine sur la fonction orgasmique, d’une hypoesthésie vaginale ou pénienne et d’un émoussement émotionnel (« effet coton »). Ceci se traduit en général par une libido plus ou moins atténuée, un orgasme retardé, parfois jusqu’à la dysfonction érectile. Si chez certains hommes, le retard à l’éjaculation est plutôt bien vécu, chez d’autres cette atteinte d’une libido déjà amoindrie par la dépression n’est pas la bienvenue. Dans la très grande majorité des cas, ces effets secondaires disparaissent rapidement après l’interruption du traitement. Si celui-ci reste nécessaire et qu’un changement de molécule n’apporte pas d’amélioration, les inhibiteurs de la phosphodiesterase de type 5 (sildenafil, tadalafil) peuvent se révéler bénéfiques.

Que faire en cas de prise de poids sous traitement?

Bien que certaines molécules comme la fluoxétine soient réputées pour leur effet coupe faim, ce phénomène n’est la plupart du temps que temporaire. La prise de poids demeure la règle et ses mécanismes sont encore mal élucidés. Chez certains, il pourrait s’agir de la correction d’une perte d’appétit causée par la dépression ou l’anxiété, mais il semble probable que cette prise de poids soit tout autant voire davantage liée directement à la médication. La mesure la plus efficace reste l’arrêt du traitement mais lorsque celui ci doit être maintenu, il convient d’éviter les régimes trop restrictifs et de privilégier des mesures hygièno-diététiques avec l’aide d’un spécialiste.

Quels sont les effets indésirables les moins connus?

Les effets secondaires neuromusculaires peuvent concerner jusqu’à la moitié des patients. Le mouvements involontaires (myoclonies) surviennent surtout la nuit et concernent le plus souvent les membres inférieurs. Le grincement des dents (bruxisme) se produit aussi fréquemment pendant le sommeil si bien qu’il peut passer inaperçu et ne se révéler que par des douleurs de la sphère ORL ou par l’érosion des dents. Si la diminution ou l’arrêt du traitement ne sont pas envisageables, le port d’une gouttière permet de limiter ces complications. L’augmentation fréquente de la transpiration peut aussi être mal vécue, notamment la nuit et en été.

Quels sont les risques liés aux interactions médicamenteuses?

La sérotonine étant nécessaire à l’agrégation plaquettaire, l’inhibition de sa recapture accroît logiquement le risque hémorragique, et d’autant plus en cas de prise concomitante d’aspirine, d’anti-inflammatoires non stéroidiens ou d’anticoagulants. L’association à la plupart des psychotropes augmente la sédation ainsi que la prise de poids et il s’agit là des deux causes les plus fréquentes de rupture de traitement en psychiatrie. Les effets secondaires des neuroleptiques peuvent également s’aggraver avec les ISRS, qu’il s’agisse des complications métaboliques (diabète, dyslipidémies), cardiaques (palpitations, troubles du rythme) ou des effets extrapyramidaux (tremblements, dyskinésies, akathisie etc.). L’abaissement du seuil épileptogène doit également être pris en compte en cas d’épilepsie, d’association à l’alcool ou à d’autres molécules ayant les mêmes effets. Le risque de troubles du rythme cardiaque par allongement de l’intervalle QT impose un grande prudence en cas de prescription concomitante de médicaments ayant les mêmes conséquences ou diminuant la kaliémie. C’est notamment le cas des neuroleptiques, de certains diurétiques et anti-arythmiques.

Que faire en cas de grossesse, de désir de grossesse et d’allaitement?

Les ISRS ne sont ni recommandés, ni formellement contre-indiqués pendant la grossesse. Ils sont susceptibles de provoquer des malformations cardiaques et de l’hypertension artérielle pulmonaire chez l’enfant à naître. Par ailleurs, la poursuite du traitement durant le dernier trimestre et l’allaitement expose le nouveau né à un risque de syndrome de sevrage. Il est donc généralement conseillé d’interrompre le traitement et de privilégier des méthodes non médicamenteuses telles que la psychothérapie. Dans tous les cas, les complications qui peuvent survenir en cas de poursuite du traitement doivent être mises en balance avec les risques liés à son interruption ou son absence

Peut-on devenir dépendant des antidépresseurs?

Encore niés ou ignorés par la majorité des prescripteurs, les phénomènes d’accoutumance et de dépendance sont pourtant décrits depuis plusieurs décennies et pourraient concerner jusqu’à un tiers des patients. En pratique, ils se traduisent respectivement par une sorte d’épuisement thérapeutique incitant à augmenter les doses pour retrouver l’effet antérieur, et par un syndrome de sevrage à l’arrêt du traitement. Celui ci se caractérise par des vertiges, des céphalées, des sensations électriques dans le corps, une hypersudation, des nausées, des douleurs musculaires, de l’anxiété et de la fatigue. Fréquemment confondu avec la rechute du trouble anxieux ou dépressif ayant motivé la mise en place du traitement ou avec un syndrome grippal, ce syndrome de sevrage peut durer de quelques jours à quelques mois et se révéler très invalidant. Il est logiquement recommandé de diminuer le traitement très progressivement, de revenir davantage de temps au palier supérieur si les symptômes sont trop intenses, et parfois même de remplacer le médicament par un équivalent à demi vie plus longue comme la fluoxétine.

Les effets indésirables des ISRS (Pharma no. 105, octobre 2013)

Principaux ISRS en France

Citalopram : Seropram (1994)
Escitalopram : Seroplex (2002)
Fluvoxamine : Floxyfral (1984)
Fluoxétine : Prozac (1988)
Paroxétine : Deroxat (1992)
Sertraline : Zoloft (1996)

Les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNa) dont le profil d’effets secondaires est très proche.

Venlafaxine : Effexor (1998)
Duloxétine : Cymbalta (2004)

L’obsession n’est pas un fantasme !

Considérations, Psychanalyse, TCC, TOC

Ce billet est le premier d’une série que j’espère fructueuse sur le trouble obsessionnel compulsif (TOC).

L’obsession est une pensée, tout à fait consciente, pénible, qui s’impose à l’esprit de façon automatique et répétitive, malgré la volonté. Les thèmes sont nombreux (erreur, souillure ou contamination, malheur, agressivité) mais ce type de pensée demeure systématiquement liée à un danger que l’on pourrait provoquer et duquel il faudrait se protéger. L’obsession se révèle ainsi source d’émotions pénibles à commencer par l’anxiété, et peut donner lieu à des compulsions et/ou des comportements d’évitement. La compulsion, autrement appelée rituel, est un comportement souvent répétitif et stéréotypé qui permet d’apaiser momentanément la souffrance causée par l’obsession. L’évitement consiste quant à lui à ne pas affronter une situation qui pourrait déclencher ces obsessions.

Exemple : la crainte d’avoir les mains sales (obsession), en lien avec une contamination redoutée par des germes qui pourraient causer une infection grave voire mortelle, peut conduire à se laver sans arrêt les mains (compulsion) et/ou à refuser de serrer la main des gens (évitement).

De nombreux théoriciens, notamment des psychanalystes, ont envisagé que les obsessions et compulsions puissent résulter d’une sorte de conflit inconscient plus ou moins en rapport avec la théorie sexuelle, ce qui n’a jamais pu se vérifier de façon empirique ou scientifique. Or, en 2012, de nombreux psychiatres, psychologues et psychothérapeutes fondent toujours exclusivement leurs interventions sur ces convictions. Ce type d’approche n’a pourtant jamais apporté d’amélioration documentée et crédible chez un patient. La prise en charge d’un patient atteint de TOC, lorsque basée uniquement sur des théories psychanalytiques, aboutit fréquemment à un amalgame des plus néfastes entre obsession et fantasme. Le fantasme est une construction imaginaire, consciente ou non, permettant d’exprimer et de satisfaire un désir plus ou moins refoulé ainsi que de surmonter une angoisse.

OBSESSION	FANTASME
Pensée imposée	Pensée construite
Consciente	Consciente ou non
Expression d’une crainte en rapport avec un danger duquel il faut se protéger	Expression ou satisfaction d’un désir plus ou moins refoulé
Anxiogène et pénible	Anxiolytique et agréable

Prendre une obsession pour un fantasme revient à penser que le patient la maitrise et qu’elle lui est bénéfique. À partir de là, il n’y a aucune raison à vouloir l’en débarrasser, d’autant plus que cela compliquerait la mise en évidence du désir refoulé qui y correspond. Les conséquences de cet amalgame sont souvent désastreuses lorsque les obsessions prennent un caractère sexuel, la thématique fétiche des psychanalystes. Ces derniers, déjà bien conditionnés à hypersexualiser le moindre symptôme, se retrouvent à la fois comblé et déboussolés lorsque la sexualité leur est livrée sur un plateau.

Les obsessions sexuelles les plus fréquentes dans le TOC sont en lien avec la peur du scandale, de l’agression ou de la perversité : peur d’être homosexuel, pédophile, de violer quelqu’un, d’avoir une sexualité débridée etc. Les patients confient alors une véritable crainte d’un passage à l’acte qui ne reflète absolument pas la réalité de leur désir ni celle de leur sexualité, une crainte renforcée par deux amalgames : pensée/acte (« penser = faire ») et obsession/fantasme (penser = désirer). À partir de là, le travail de tout bon thérapeute est de leur apprendre à distinguer la pensée de l’acte et l’obsession du fantasme, ce qui permet à ces patients de se libérer de la honte et de la culpabilité qui les envahissent.

Or que peut-il bien se passer si le thérapeute pense, en toute bonne foi, que craindre d’être homosexuel signifie forcément quelque part : l’être au fond de soi-même ou le désirer sans s’en rendre compte?

Être victime d’obsessions angoissantes et invalidantes nécessite, à un moment ou à un autre de se confronter à la réalité mais certainement pas de s’enfermer dans l’analyse interminable de pensées circulaires et déprimantes.

Les traitements actuellement validés dans le traitement du TOC sont les antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et la thérapie cognitive et comportementale. Lorsque ces deux traitements sont associés, les deux-tiers des patients sont améliorés et 20 % guérissent. Ce n’est pas miraculeux, mais c’est encourageant.

Je suggère à tous les professionnels baignés dans la psychanalyse la lecture de cet ouvrage très complet d’Alain Sauteraud tout comme je les invite à orienter les patients vers les méthodes recommandées.

Dr Alain Sauteraud : Le trouble obsessionnel-compulsif – Le manuel du thérapeute (Odile Jacob, 2005)

Antidépresseurs et risque suicidaire

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Les préoccupations concernant le risque suicidaire à l’instauration d’un traitement antidépresseur ne datent pas d’hier. Ce phénomène est couramment (et sans véritable preuve) associé à la fameuse levée d’inhibition, qui résulterait d’une action précoce sur certains symptômes dépressifs, notamment psychomoteurs, alors que d’autres, comme les idées suicidaires, persisteraient.

L’inquiétude grandissante à ce sujet, renforcée par plusieurs études chez les jeunes patients, conduisit la FDA à contraindre l’industrie d’avertir les consommateurs et leur entourage aux États-Unis :

Antidepressants increase the risk of suicidal thinking and behaviour (suicidality) in children and adolescents with major depressive disorder (MDD) and other psychiatric disorder. Anyone considering the use of [drug name] or any other antidepressant in a child or adolescent must balance this risk to the clinical need. Patients who are started on therapy should be observed closely for clinical worsening, suicidality, or unusual changes in behaviour. Families and caregivers should be advised of the need for close observation and communication with the prescriber. […]

Les etudes en question, des essais contrôlés de neuf antidépresseurs chez l’enfant et l’adolescent (440 patients au total) indiquaient que la prise d’un antidépresseur était associé à une augmentation des idées et comportements suicidaires dans les premières semaines de traitement (4% contre 2% sous placebo) mais qu’aucun suicide n’était survenu.

Les conséquences de cette mesure furent pour le moins inattendues. Si les prescriptions d’antidépresseurs diminuèrent rapidement dans la population concernée, le taux de suicide, lui, augmenta aux États-Unis, comme l’atteste cette publication :

Gibbons RD, Brown CH, Hur K, et al. Early evidence on the effects of regulators’ suicidality warnings on SSRI prescriptions and suicide in children and adolescents. Am J Psychiatry 2007;164:1356–63.

En 2007, la FDA rectifia son avertissement comme suit :

Antidepressants increased the risk compared to placebo of suicidal thinking and behavior (suicidality) in children, adolescents, and young adults in short-term studies of major depressive disorder (MDD) and other psychiatric disorders. Anyone considering the use of [Insert established name] or any other antidepressant in a child, adolescent, or young adult must balance this risk with the clinical need. Short-term studies did not show an increase in the risk of suicidality with antidepressants compared to placebo in adults beyond age 24; there was a reduction in risk with antidepressants compared to placebo in adults aged 65 and older. Depression and certain other psychiatric disorders are themselves associated with increases in the risk of suicide. Patients of all ages who are started on antidepressant therapy should be monitored appropriately and observed closely for clinical worsening, suicidality, or unusual changes in behavior. Families and caregivers should be advised of the need for close observation and communication with the prescriber. [Insert Drug Name] is not approved for use in pediatric patients. [The previous sentence would be replaced with the sentence, below, for the following drugs: Prozac: Prozac is approved for use in pediatric patients with MDD and obsessive compulsive disorder (OCD). Zoloft: Zoloft is not approved for use in pediatric patients except for patients with obsessive compulsive disorder (OCD). Fluvoxamine: Fluvoxamine is not approved for use in pediatric patients except for patients with obsessive compulsive disorder (OCD).]

La mise en garde s’étend désormais aux jeunes adultes entre 18 et 24 ans chez qui cette fameuse suicidalité augmente également en début de traitement.

Plus récemment, les résultats d’une étude longitudinale et observationnelle se révèlent plutôt rassurants. 757 patients ayant présenté un trouble de l’humeur entre 1979 et 1981 ont été suivis pendant 27 ans, et notamment en ce qui concerne l’exposition aux antidépresseurs, les suicides et les tentatives de suicide. Il en ressort, outre que les antidépresseurs sont plus volontiers prescrits chez ceux qui vont plus mal, que ces antidépresseurs sont associés à une diminution de 20% du risque de suicide ou de comportement suicidaire chez ces patients.

Leon AC, Solomon DA, Li C, Fiedorowicz JG, Coryell WH, Endicott J, Keller MB. Antidepressants and risks of suicide and suicide attempts: a 27-year observational study. J Clin Psychiatry. 2011 May;72(5):580-6.

L’équipe qui pointa l’augmentation du taux de suicide chez les jeunes après l’instauration des avertissements de la FDA s’est lancée dans une nouvelle analyse d’une quarantaine d’essais contrôlés concernant la venlafaxine et la fluoxétine pour un total de 9185 patients. Chez les adultes et les personnes âgées, ces antidépresseurs sont associés à une diminution des idées et comportements suicidaires, un phénomène parallèle à la diminution des symptômes dépressifs. Chez les jeunes patients, ces antidépresseurs ne sont associés à aucun effet significatif sur la suicidalité (qu’il soit positif ou négatif). Chez tous les patients, les antidépresseurs agissent pourtant sur les symptômes dépressifs, eux-mêmes à l’origine des idées ou comportements suicidaires. Ceci laisse à penser que la suicidalité chez les jeunes serait moins en lien avec la dépression que chez les adultes, et que les antidépresseurs seraient donc moins aptes à la faire régresser, sans pour autant forcément l’aggraver.

Gibbons RD, Brown CH, Hur K, Davis JM, Mann JJ. Suicidal thoughts and behavior with antidepressant treatment: reanalysis of the randomized placebo-controlled studies of fluoxetine and venlafaxine. Arch Gen Psychiatry. Published online February 6, 2012.

Si la prescription d’un médicament, quel qu’il soit, doit s’effectuer en tenant compte de la balance bénéfices/risques, il devrait en être de même pour les démarches d’avertissement de la population. Où qu’en soit cette controverse sur les antidépresseurs et le risque suicidaire, la prudence s’impose et notamment la surveillance renforcée de tout patient lors de l’instauration de ce type de traitement.

Un meilleur antidépresseur ?

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Au vu de l’enjeu que représente aujourd’hui le traitement de la dépression, et notamment des dizaines, voire des centaines de millions de personnes traités par antidépresseurs dans le monde, il n’est pas surprenant de voir régulièrement fleurir des revues comparatives. La plus célèbre de ces récentes publications, surnommé MANGA et réalisée à partir de 117 études comparatives (essais randomisés contrôlés) en 2009 désignait l’escitalopram et la sertraline comme offrant le meilleur rapport efficacité/tolérance. Massivement promue par les laboratoires concernés, oubliée par les autres, cette revue est aujourd’hui remise en question par une autre qui semble plus complète et fiable sans pourtant figurer dans une revue aussi prestigieuse que le Lancet.

Le nombre d’études incluses s’élève cette fois à 234 et donne lieu à des comparaisons directes et indirectes (donc moins fiables) entre antidépresseurs de seconde génération, à savoir les ISRS, les IRSNA, et à peu tous ceux ce qui ne sont ni tricycliques, ni IMAO. Les résultats sont aussi décevants que finalement rassurants : aucune différence n’est retrouvée en ce qui concerne leur efficacité, et ce quelque soit le type de dépression, les comorbidités, l’âge, le sexe ou encore l’ethnie des patients.

Quelques disparités apparaissent en revanche au second plan, notamment en ce qui concerne les effets secondaires :

La mirtazapine agit plus rapidement, mais fait également prendre plus de poids
Le bupropion provoque moins d’effets secondaires sexuels
La paroxétine entraîne davantage d’effets secondaires sexuels
La sertraline provoque plus de diarrhée
La trazodone entraîne davantage de somnolence
La venlafaxine provoque plus de nausées et de vomissements

Le choix d’un antidépresseur de seconde génération devrait donc à priori se réaliser en tenant compte de ces derniers éléments plutôt que selon des préjugés au sujet de l’efficacité.