Corticoïdes et complications neuropsychiatriques

Effets secondaires, Revues Pro, Troubles de l'humeur

La prescription de corticoïdes concernerait une personne sur cent durant la vie entière. Leurs propriétés anti-inflammatoires sont mises à profit pour soigner certaines maladies allergiques, rhumatismales ou auto-immunes, et notamment pour prévenir le rejet après transplantation. Certains effets secondaires sur le système nerveux central sont bien connus, notamment les troubles de l’humeur. Une étude récente nous incite à ne pas les négliger.

Les données concernant plusieurs centaines de milliers de consultants en médecine générale britannique ont été analysées sur 10 ans. Il en ressort que la prescription de corticoïdes est significativement associée à davantage de complications neuropsychiatriques (en comparaison à des patients traités autrement pour la même pathologie).

  • Le risque de passage à l’acte suicidaire est multiplié par 7, et particulièrement prononcé chez les sujets jeunes.
  • Le risque de délirium, confusion ou désorientation est multiplié par 5, et particulièrement présente chez les personnes âgées.
  • Le risque d’épisode maniaque est multiplié par 4, et plus élevé chez les hommes et les personnes âgées.
  • Le risque de dépression est multiplié par 2, et particulièrement prononcé chez la femme.
  • Le risque global est plus élevé chez les patients qui présentent des antécédents neuropsychiatriques et lorsque les doses prescrites sont importantes.

Ce risque ne saurait justifier la contre-indication préventive des corticoïdes, notamment car ces médicaments sauvent de nombreuses vies, mais il est essentiel que les prescripteurs soient bien au fait de ces données et en informent les patients ainsi que leur entourage.

Fardet L, Petersen I, Nazareth I. Suicidal Behavior and Severe Neuropsychiatric Disorders Following Glucocorticoid Therapy in Primary Care. Am J Psychiatry. 2012 Feb 17.

Antidépresseurs et risque suicidaire

Antidépresseurs, Effets secondaires, Revues Pro, Troubles de l'humeur

Les préoccupations concernant le risque suicidaire à l’instauration d’un traitement antidépresseur ne datent pas d’hier. Ce phénomène est couramment (et sans véritable preuve) associé à la fameuse levée d’inhibition, qui résulterait d’une action précoce sur certains symptômes dépressifs, notamment psychomoteurs, alors que d’autres, comme les idées suicidaires, persisteraient.

L’inquiétude grandissante à ce sujet, renforcée par plusieurs études chez les jeunes patients, conduisit la FDA à contraindre l’industrie d’avertir les consommateurs et leur entourage aux États-Unis :

Antidepressants increase the risk of suicidal thinking and behaviour (suicidality) in children and adolescents with major depressive disorder (MDD) and other psychiatric disorder. Anyone considering the use of [drug name] or any other antidepressant in a child or adolescent must balance this risk to the clinical need. Patients who are started on therapy should be observed closely for clinical worsening, suicidality, or unusual changes in behaviour. Families and caregivers should be advised of the need for close observation and communication with the prescriber. […]

Les etudes en question, des essais contrôlés de neuf antidépresseurs chez l’enfant et l’adolescent (440 patients au total) indiquaient que la prise d’un antidépresseur était associé à une augmentation des idées et comportements suicidaires dans les premières semaines de traitement (4% contre 2% sous placebo) mais qu’aucun suicide n’était survenu.

Les conséquences de cette mesure furent pour le moins inattendues. Si les prescriptions d’antidépresseurs diminuèrent rapidement dans la population concernée, le taux de suicide, lui, augmenta aux États-Unis, comme l’atteste cette publication :

Gibbons RD, Brown CH, Hur K, et al. Early evidence on the effects of regulators’ suicidality warnings on SSRI prescriptions and suicide in children and adolescents. Am J Psychiatry 2007;164:1356–63.

En 2007, la FDA rectifia son avertissement comme suit :

Antidepressants increased the risk compared to placebo of suicidal thinking and behavior (suicidality) in children, adolescents, and young adults in short-term studies of major depressive disorder (MDD) and other psychiatric disorders. Anyone considering the use of [Insert established name] or any other antidepressant in a child, adolescent, or young adult must balance this risk with the clinical need. Short-term studies did not show an increase in the risk of suicidality with antidepressants compared to placebo in adults beyond age 24; there was a reduction in risk with antidepressants compared to placebo in adults aged 65 and older. Depression and certain other psychiatric disorders are themselves associated with increases in the risk of suicide.  Patients of all ages who are started on antidepressant therapy should be monitored appropriately and observed closely for clinical worsening, suicidality, or unusual changes in behavior.  Families and caregivers should be advised of the need for close observation and communication with the prescriber.  [Insert Drug Name] is not approved for use in pediatric patients.  [The previous sentence would be replaced with the sentence, below, for the following drugs: Prozac: Prozac is approved for use in pediatric patients with MDD and obsessive compulsive disorder (OCD).   Zoloft: Zoloft is not approved for use in pediatric patients except for patients with obsessive compulsive disorder (OCD). Fluvoxamine: Fluvoxamine is not approved for use in pediatric patients except for patients with obsessive compulsive disorder (OCD).]

La mise en garde s’étend désormais aux jeunes adultes entre 18 et 24 ans chez qui cette fameuse suicidalité augmente également en début de traitement.

Plus récemment, les résultats d’une étude longitudinale et observationnelle se révèlent plutôt rassurants. 757 patients ayant présenté un trouble de l’humeur entre 1979 et 1981 ont été suivis pendant 27 ans, et notamment en ce qui concerne l’exposition aux antidépresseurs, les suicides et les tentatives de suicide. Il en ressort, outre que les antidépresseurs sont plus volontiers prescrits chez ceux qui vont plus mal, que ces antidépresseurs sont associés à une diminution de 20% du risque de suicide ou de comportement suicidaire chez ces patients.

Leon AC, Solomon DA, Li C, Fiedorowicz JG, Coryell WH, Endicott J, Keller MB. Antidepressants and risks of suicide and suicide attempts: a 27-year observational study. J Clin Psychiatry. 2011 May;72(5):580-6.

L’équipe qui pointa l’augmentation du taux de suicide chez les jeunes après l’instauration des avertissements de la FDA s’est lancée dans une nouvelle analyse d’une quarantaine d’essais contrôlés concernant la venlafaxine et la fluoxétine pour un total de 9185 patients. Chez les adultes et les personnes âgées, ces antidépresseurs sont associés à une diminution des idées et comportements suicidaires, un phénomène parallèle à la diminution des symptômes dépressifs. Chez les jeunes patients, ces antidépresseurs ne sont associés à aucun effet significatif sur la suicidalité (qu’il soit positif ou négatif). Chez tous les patients, les antidépresseurs agissent pourtant sur les symptômes dépressifs, eux-mêmes à l’origine des idées ou comportements suicidaires. Ceci laisse à penser que la suicidalité chez les jeunes serait moins en lien avec la dépression que chez les adultes, et que les antidépresseurs seraient donc moins aptes à la faire régresser, sans pour autant forcément l’aggraver.

Gibbons RD, Brown CH, Hur K, Davis JM, Mann JJ. Suicidal thoughts and behavior with antidepressant treatment: reanalysis of the randomized placebo-controlled studies of fluoxetine and venlafaxine. Arch Gen Psychiatry. Published online February 6, 2012.

Si la prescription d’un médicament, quel qu’il soit, doit s’effectuer en tenant compte de la balance bénéfices/risques, il devrait en être de même pour les démarches d’avertissement de la population. Où qu’en soit cette controverse sur les antidépresseurs et le risque suicidaire, la prudence s’impose et notamment la surveillance renforcée de tout patient lors de l’instauration de ce type de traitement.

Un diagnostic docteur?

Revues Pro, Troubles psy

Poser un diagnostic, qu’il s’agisse d’un épisode aigu ou d’une maladie chronique, reste une tâche délicate et soumise à un écart de conduite notable entre psychiatres. D’autant plus délicate demeure l’annonce de ce diagnostic au patient et à sa famille, redoutée par certains d’entre nous au point de voir adopter des positions parfois extrêmes, aussi bien dans le refus et le manque de communication que dans la brutalité d’un diagnostic péremptoire. Il n’existe pas à mon sens de raison valable d’exempter un psychiatre d’un devoir qui revient à tout médecin, ce même si certains prétextes régulièrement avancés méritent d’être pris en considération : un diagnostic, psychiatrique ou non, peut être mal accueilli, d’autant plus en période de crise ou de grande fragilité psychique, et certaines maladies psychiatriques, comme d’autres, peuvent évoluer avec le temps.

Une étude de cohorte publiée récemment concerne justement la stabilité des diagnostics psychiatriques sur une période de dix ans. 470 patients admis pour un premier épisode psychotique ont été réévalués sur un plan diagnostic six mois, deux ans et enfin dix ans plus tard.

La répartition initiale est la suivante :

  • Schizophrénie : 29,6 %
  • Trouble bipolaire : 21,1 %
  • Dépression avec caractéristiques psychotiques : 17,0 %
  • Trouble psychotique induit par une substance : 2,4 %
  • Autres troubles psychotiques : 27,9 %

Et dix ans plus tard :

  • Schizophrénie : 49,8 %
  • Trouble bipolaire : 24,0 %
  • Dépression avec caractéristiques psychotiques : 11,1 %
  • Trouble psychotique induit par une substance : 7,0 %
  • Autres troubles psychotiques : 8,1 %

Au final, le diagnostic change au moins une fois pour un peu plus de la moitié des patients. La majorité des patients initialement diagnostiqués schizophrènes ou bipolaires le restent (89,2 % et 77,8 %). Par ailleurs, 32,0 % des patients qui ne sont pas diagnostiqués schizophrènes le sont dix ans plus tard, les éléments les plus déterminants restant les troubles cognitifs, les symptômes négatifs et délirants. 10,2 % des patients non diagnostiqués bipolaires le sont dix ans plus tard, les éléments déterminants étant alors le meilleur fonctionnement cognitif, la moindre symptomatologie négative et dépressive.

Outre la piètre fiabilité des diagnostics posés lors d’un premier épisode psychotique, ces données nous montrent qu’il est essentiel de les réévaluer régulièrement. Lorsqu’il s’agit de schizophrénie ou de trouble bipolaire, il semble beaucoup plus facile de coller une étiquette que de la décoller, même si le fameux marketing bipolaire régulièrement dénoncé ne parait pas tant influencer les psychiatres dans leurs diverses opérations diagnostiques.

Evelyn J. Bromet & al. Diagnostic shifts during the decade following first admission for psychosis. Am J. Psychiatry 2011; 168-11: 1186-1194.

Un psychotrope vaut mieux que deux (de la même classe).

Effets secondaires, Médicaments, Revues Pro, Troubles de l'humeur

Quelques publications récentes plaident en faveur de la bonne vieille monothérapie, que ce soit en matière de dépression, de trouble bipolaire ou de schizophrénie.

Pour commencer, plus de six cent patients déprimés ont été répartis en trois groupes : le premier destiné à une monothérapie antidépressive par escitalopram (Seroplex), le deuxième à une bithérapie associant escitalopram et bupropion (Zyban), le troisième à une autre bithérapie associant venlafaxine et mirtazapine (Norset). Aucune différence n’a été retrouvée en matière de rémission ou de réponse à 12 et à 24 semaines de traitement tandis que le risque d’effet secondaires semble accru avec l’association venlafaxine/mirtazapine.

Rush A, et al. Combining Medications to Enhance Depression Outcomes (CO-MED): acute and long-term outcomes of a single-blind randomized study. Am J Psych 2011 May 2; DOI: 10.1176/appi.ajp.2011.10111645.

Une centaine de patients schizophènes traités par plusieurs antipsychotiques ont été répartis en deux groupes : le premier visait à réduire le traitement à une monothérapie, le second à conserver cette polythérapie. Six mois plus tard, les interruptions de traitement étaient plus fréquentes dans le premier groupe (31 % contre 14 %). En revanche, aucune différence n’a été retrouvée quant aux symptômes de la maladie. Sur le plan des effets secondaires, une perte de poids a été constatée dans le premier groupe et une prise de poids dans le second.

Essock SM et al. Effectiveness of switching from antipsychotic polypharmacy to monotherapy. Am J Psychiatry Am J Psychiatry 2011; 168:702-708.

Enfin, 283 patients bipolaires traités par des régulateurs de l’humeur (anticonvulsivants ou antipsychotiques) ont été répartis en deux groupes : les patients du premier bénéficiaient d’une adjonction de lithium tandis que ceux du second groupe conservaient leur traitement tel quel. Aucune différence n’a été retrouvée au niveau des symptômes mais les effets secondaires se sont révélés plus importants dans le premier groupe.

Calabrese JR. Lithium treatment moderate dose use study — A randomized comparative effectiveness trial of the adjunctive use of lithium. APA 2011.

Un constat décevant…

Neuroleptiques, Revues Pro, Troubles psychotiques

L’interruption du traitement, même partielle, demeure la principale cause de rechute et, par extension, de réhospitalisation en ce qui concerne les maladies mentales et notamment la schizophrénie. Les prises quotidiennes, voire pluriquotidiennes, et les effets secondaires parfois très invalidants se révèlent de gros obstacles, d’autant plus quand il s’agit de patients qui ne se sentent pas malades. Dans ce contexte les antipsychotiques d’action prolongée pourraient se révéler avantageux sur quelques points, mais présentent également certains inconvénients à commencer par leur modalité d’administration : injectable, un procédé volontiers perçu comme humiliant par bon nombre de patients. Si elle ne garantit pas l’administration systématique du médicament, la mise en place d’un tel traitement offre aux équipes de soins la possibilité de vérifier sa prise, un contrôle souvent, et légitimement assimilé à un manque de confiance par ces mêmes patients. Les bénéfices attendus, à savoir la diminition des taux de rechute et de réhospitalisation, ne sont hélas pas retrouvés par une étude récente publiée dans le prestigieux New England Journal of Medecine en janvier 2011.

Rosenheck R, et al Long-acting risperidone and oral antipsychotics in unstable schizophrenia. N Engl J Med 2011; 364: 842-851.

Sur les 369 patients concernés, le taux de réhospitalisation à 11 mois est de 45% avec les antipsychotiques oraux contre 39% avec la risperidone à libération prolongée. Cette dernière est à l’origine de davantage d’effets secondaires, de type extrapyramidaux ou au niveau du site d’injection. Aucune différence n’est retrouvée en ce qui concerne les symptômes de la maladie, la qualité de vie, les performances sociales, le fonctionnement global ou encore les autres effets secondaires neurologiques.

Une autre publication, de l’American Journal of Psychiatry, vient démentir ou du moins corriger ces résultats deux mois plus tard.

Tiihonen J. et al. A Nationwide Cohort Study of Oral and Depot Antipsychotics After First Hospitalization for Schizophrenia. Am J Psychiatry, first published on Mar 1, 2011

Il s’agit d’une étude menée en Finlande sur 2588 patients schizophrènes après une première hospitalisation. Parmi la minorité de patients ayant poursuivi le traitement au-delà du séjour, le taux de réhospitalisation est trois fois plus faible avec la risperidone à action prolongée. Au sein des formes orales, les meilleurs résultats sont obtenus avec l’olanzapine et la clozapine. Enfin, les traitements antipsychotiques sont associés dans leur ensemble à une diminution du taux de mortalité, une donnée à confronter à la propagande scientologique concernant les psychotropes.

La seconde étude offre un échantillon de patients plus conséquent et probablement plus représentatif mais l’assignation aux différents traitements n’est pas randomisée. Les patients concernés par la première étude sont moins nombreux, mais plus agés, probablement plus conscients de leur maladie et volontaires pour l’étude. Les bénéfices de la risperidone à libération prolongée ne sont finalement pas si évidents et ne doivent pas faire oublier que son prix est bien supérieur à celui des formes orales, sans oublier que l’expérience est souvent mal vécue par le patient avec des conséquences parfois négatives sur sa relation avec l’équipe soignante. Au final, il s’agit évidemment, et heureusement, de gérer les situations au cas par cas.