Choisir un antidépresseur en 2018

Antidépresseurs, Troubles de l'humeur

J’ai été très récemment invité à réagir à l’effort de vulgarisation d’un confrère neurologue. Sa conception de la dépression (et des antidépresseurs) est critiquable mais elle a le mérite d’exister et d’être désormais accessible au grand public. Il est bien regrettable que les psychiatres ne s’expriment pas davantage sur leur façon de soigner et c’est dans cette idée que je propose ici ma vision des choses. Elle est assez simpliste car principalement basée sur ma simple expérience et donc toute aussi critiquable. En espérant qu’elle puisse encourager des confrères et collègues à s’exprimer à leur tour au-delà de quelques tweets.

Santé physique et médicaments psychiatriques

Effets secondaires, Médicaments, Revues Pro

Une revue de littérature publiée récemment récapitule les risques pour la santé physique associés à la prise des médicaments psychotropes. Il s’agit en réalité de la mise à jour d’une précédente revue de 2011.

J’ai tenté d’en prélever les informations que j’estime les plus pertinentes.

1. La maladie mentale sévère est associée à une espérance de vie diminuée de 10 à 25 ans

Le taux de mortalité est supérieur de 2 à 3 fois à celui de la population générale. Les maladies les plus concernées sont la schizophrénie, le trouble bipolaire et la dépression.

2. Les causes les plus fréquentes de ce phénomène sont les maladies physiques

Il s’agit en premier lieu de problèmes nutritionnels (ex. obésité), métaboliques (ex. dyslipidémies), endocriniens (ex. diabète) et cardiovasculaires.

3. Les effets secondaires des médicaments psychotropes y contribuent

Les autres facteurs favorisants sont la stigmatisation, le mauvais accès aux soins, la plus grande difficulté à diagnostiquer des maladies physiques du fait de la symptomatologie psychiatrique et le mode de vie généralement moins sain. La mortalité des patients qui ne prennent pas de médicaments est cependant supérieure, notamment en raison de leur rôle souvent protecteur vis-à-vis du suicide.

4. Le risque de prise de poids est plus élevé dans les premières semaines de traitement

Les médicaments les plus pourvoyeurs restent les antipsychotiques de seconde génération mais chaque classe reste concernée : neuroleptiques, stabilisateurs de l’humeur, et antidépresseurs. Les patients vierges de tout traitement sont les plus vulnérables. Généralement rapide dans les premières semaines, cette prise de poids ralentit par la suite pour atteindre un plateau aux alentours d’un an.

5. Tous les neuroleptiques ne sont pas égaux en matière de prise de poids

Parmi les antipsychotiques de seconde génération :

  • Clozapine (Leponex) : risque élevé
  • Olanzapine (Zyprexa) : risque élevé
  • Quétiapine (Xeroquel) : risque intermédiaire
  • Rispéridone (Risperdal) : risque intermédiaire
  • Aripiprazole (Abilify) : risque inférieur
  • Lurasidone (Latuda) : risque inférieur
  • Amisulpride (Solian) :  risque inférieur

Au sein des neuroleptiques dit « classiques », le risque est plus élevé avec les molécules utilisées à visée sédative parmi lesquelles la chlorpromazine (Largactil) et la cyamémazine (Tercian). Les neuroleptiques plus spécifiquement « antidélirants » sont associés à un moindre risque, notamment l’halopéridol (Haldol).

6. Les autres médicaments psychiatriques sont aussi concernés

Parmi les antidépresseurs, les plus à risque sont la mirtazapine (Norset), la paroxétine (Deroxat) et la classe plus ancienne des tricycliques dont les plus utilisés sont la clomipramine (Anafranil) et l’amitriptyline (Laroxyl).

Au sein des stabilisateurs de l’humeur, le valproate (Depakine, Depakote, Depamide) et le lithium sont les plus régulièrement associés à une prise de poids.

7. Les neuroleptiques favorisent l’augmentation des taux de lipides

Ce phénomène peut découler de la prise de poids mais des mécanismes indépendants sont aussi suspectés. Les anomalies les plus fréquentes sont l’élévation du taux de triglycérides et la diminution du taux de « bon » cholestérol (HDL). Les autres médicaments ne sont pas concernés à ce niveau, du moins en dehors des conséquences de la prise de poids. Le valproate (Dépakine/kote/mide) est même associé à une diminution du taux de « mauvais » cholestérol.

8. Les neuroleptiques sont associés à une augmentation du risque de diabète de type 2

La schizophrénie et le trouble bipolaire sont associés à une prévalence du diabète deux à trois fois plus importante et à sa survenue 10 à 20 ans plus tôt. Tous les neuroleptiques ne sont pas égaux en la matière, les risques respectifs demeurant superposables à ceux de la prise de poids (voir 5.).

9. Les maladies cardiovasculaires sont la première cause de décès en cas de maladie psychiatrique sévère.

Le risque est à ce niveau 10 fois plus élevé que celui du suicide.

Il peut s’agir de maladie coronarienne dont la complication majeure est l’infarctus du myocarde ou d’accidents cérébrovasculaires (AVC). Le mécanisme associant ce risque aux neuroleptiques n’est pas encore clairement élucidé mais ce phénomène ne serait pas systématiquement lié à la prise de poids. Ce sont cependant les molécules les plus associées à une prise de poids qui sont à nouveau les plus mises en cause (voir 5.)

Il peut également s’agir de mort subite par trouble du rythme. Le risque est 2 à 4 fois plus élevé en cas de schizophrénie. Les molécules les plus à risque sont celles qui allongent le plus la durée de repolarisation ventriculaire. Il s’agit en premier lieu des neuroleptiques, les plus à risque étant le pimozide (Orap), l’halopéridol (Haldol) et l’amisulpride (Solian) mais également de certains antidépresseurs : les tricycliques (voir plus haut) et certains inhibiteurs de la recapture de la sérotonine comme le citalopram (Seropram).

10. Les neuroleptiques sont associés à un risque plus élevé de pneumonie

La pneumonie figure parmi les causes de décès les plus fréquentes chez les patients atteints de maladie mentale sévère et les neuroleptiques peuvent y contribuer. La clozapine reste la molécule la plus à risque mais les autres antipsychotiques de seconde génération sont également en cause. Les antidépresseurs et stabilisateurs de l’humeur ne semblent pas concernés par ce risque.

11. De nombreux médicaments psychiatriques perturbent le fonctionnement du foie

Les perturbations du bilan hépatique sont fréquentes sous neuroleptiques (environ 1/3 des patients sont concernées) mais le plus souvent sans conséquences et asymptomatiques. Jusqu’à 3% des patients sous antidépresseurs peuvent également présenter de telles perturbations. Les molécules les plus à risques sont la venlafaxine (Effexor), la duloxétine (Cymbalta), l’agomélative (Valdoxan) ainsi que les tricycliques. Parmi les stabilisateurs de l’humeur, le valproate (Dépakine/kote/mide) et la carbamazépine (Tégrétol) sont les plus toxiques pour le foie.

12. Les risques liés à la constipation sont souvent négligés ou sous estimés

Les complications les plus graves (paralytiques, occlusives ou perforantes) peuvent être mortelles, notamment chez les personnes âgées. Les médicaments les plus concernés sont les neuroleptiques, notamment la clozapine (Leponex) et les antidépresseurs tricycliques.

13. De nombreux médicaments psychiatriques peuvent faire chuter le taux de globules blancs

La clozapine (Leponex) est souvent mise en avant et bénéficie de mesures de surveillance assez strictes à ce niveau. Ce risque est néanmoins associé à tous les antipsychotiques, à certains antidépresseurs (à nouveau les tricycliques), et aux anticonvulsivants utilisés comme stabilisateurs de l’humeur. Parmi ces derniers, la carbamazépine (Tégrétol) est la première concernée et son association à la clozapine est logiquement contre-indiquée.

14. Certains médicaments psychiatriques fragilisent les os

Il s’agirait à nouveau des neuroleptiques et de certains antidépresseurs (les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine). Le risque de fracture ou de tassement vertébral peut donc augmenter.

15. Les neuroleptiques favorisent les troubles moteurs et l’épilepsie

La prise de neuroleptiques au long cours favorise l’apparition des formes « tardives » d’akathisie, de dystonie et de dyskinésie qui, contrairement à leurs formes « précoces », ne bénéficient pas encore à l’heure actuelle de remède très efficace. Ce risque était initialement considéré comme nul avec les antipsychotiques de seconde génération mais il n’est finalement que 5 à 6 fois inférieur à celui des anciennes molécules.

Les neuroleptiques, tout comme certains antidépresseurs, abaissent le seuil épileptogène, un phénomène qui reste modéré mais tout de même à prendre en compte, notamment chez les épileptiques. Du coté des stabilisateurs de l’humeur, l’effet est plutôt protecteur, ce qui n’est pas étonnant compte tenu du fait que la plupart sont des anticonvulsivants.

CONCLUSION

Les médicaments psychiatriques sont donc à considérer comme un facteur d’importance dans l’émergence et l’aggravation de maladies physiques chez les patients atteints de troubles psychiatriques. Les effets secondaires sont associés, par importance décroissante aux neuroleptiques dans leur ensemble, aux stabilisateurs de l’humeurs, aux antidépresseurs tricycliques et aux antidépresseurs plus récents.

Cet impact physique néfaste doit être davantage pris en compte, notamment chez les patients les plus sévèrement atteints pour lesquels, à l’heure actuelle, les mesures non médicamenteuses sont plutôt complémentaires que de réelles alternatives.

Antidépresseurs ISRS : effets secondaires

Antidépresseurs, Effets secondaires

Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) sont indiqués dans la prise en charge de l’épisode dépressif majeur ainsi que dans la plupart des troubles anxieux (trouble panique avec ou sans agoraphobie, anxiété sociale, trouble obsessionnel compulsif, syndrome de stress post-traumatique). Leur succès tient davantage à leur facilité d’emploi qu’à leur efficacité qui n’est guère supérieure à celle des antidépresseurs tricycliques. Les progrès qu’ils représentent en matière de tolérance conduisent souvent à sous estimer leurs effets indésirables. Parfois transitoires, parfois graves, souvent trompeurs et confondus avec des symptômes de la maladie traitée, ces effets secondaires restent globalement mal connus des prescripteurs, qu’ils soient généralistes ou spécialistes.

Quels sont les effets secondaires les plus fréquents en début de traitement?

Sédation, nausées et céphalées peuvent survenir chez environ un tiers des patients mais s’estompent généralement en quelques jours. La persistance d’une somnolence diurne malgré une prise vespérale peut conduire à interrompre le traitement, notamment si elle compromet la poursuite d’une activité professionnelle ou si la conduite d’un véhicule est nécessaire. Parfois difficiles à distinguer de celles qui surviennent dans la dépression, les céphalées résultent des modifications du flux sanguin cérébral dues à l’action du médicament sur le système sérotoninergique. Les nausées peuvent s’accompagner de troubles digestifs tels que la constipation et d’une sécheresse buccale. Leur persistance, leur sévérité ainsi que la survenue de vomissements doivent conduire à l’arrêt du traitement.

Qu’est-ce qu’un syndrome serotoninergique?

Il s’agit d’une association d’effets secondaires imputés à un excès de sérotonine. Les principales manifestations sont par ordre de fréquence : les myoclonies, les tremblements, la sudation profuse, les frissons, la confusion, l’agitation, l’hyper-réflexie et la diarrhée. La présence d’au moins trois de ces symptômes suffit à poser le diagnostic. Le risque de survenue de ce syndrome augmente si la prescription associe plusieurs médicaments agissant sur le système sérotoninergique, ce qui implique notamment d’éviter la coprescription de triptans, de millepertuis, d’IMAOs ou encore de tramadol. Les formes graves peuvent nécessiter une prise en charge hospitalière mais dans tous les cas, l’arrêt du traitement s’impose et permet la résolution rapide des symptômes.

Faut-il craindre un virage maniaque ou une réaction psychotique?

Un effet stimulant est constaté chez certains patients qui font état le plus souvent d’hypervigilance et d’insomnie. La survenue d’une labilité émotionnelle, d’une hyperactivité ou d’une désinhibition doit alerter et conduire à interrompre le traitement. Ces réactions d’allure maniaque s’accompagnent parfois de manifestations psychotiques et peuvent survenir en dehors de l’évolution d’un trouble bipolaire ou d’une schizophrénie. Elles s’associent souvent à une légère confusion et imposent en premier lieu l’arrêt du médicament qui suffit la plupart du temps à les résoudre. L’apparition de troubles du comportement, dont les conséquences sont parfois graves (dépenses inconsidérées, rapports sexuels à risques, passages à l’acte auto ou hetero-agressifs) peut nécessiter l’hospitalisation.

Peut-on devenir suicidaire sous antidépresseurs?

Il s’agit d’un effet paradoxal rare mais jugé suffisamment préoccupant pour qu’un avertissement figure sur les boîtes d’antidépresseurs aux États Unis. Longtemps considérés comme la conséquence d’une levée d’inhibition dépressive aux alentours du dixième jour, les comportements suicidaires pourraient être causés par un cortège d’effets secondaires neuropsychiatriques parmi lesquels les vécus d’étrangeté de soi même ou du monde extérieur (dépersonnalisation/déréalisation), la confusion ou encore l’akathisie (sentiment d’inconfort, impatience et tension interne). Les réactions maniaques et psychotiques, et notamment les hallucinations visuelles et auditives, peuvent également favoriser un passage à l’acte suicidaire. La surveillance reste donc indispensable quel que soit le risque suicidaire préalable à l’introduction du traitement, ce qui n’est pas facilité par le caractère ambulatoire de la plupart des prescriptions.

Quels sont les effets secondaires sexuels?

Ils concernent plus de la moitié des patients et résultent à la fois de l’effet inhibiteur de la sérotonine sur la fonction orgasmique, d’une hypoesthésie vaginale ou pénienne et d’un émoussement émotionnel (« effet coton »). Ceci se traduit en général par une libido plus ou moins atténuée, un orgasme retardé, parfois jusqu’à la dysfonction érectile. Si chez certains hommes, le retard à l’éjaculation est plutôt bien vécu, chez d’autres cette atteinte d’une libido déjà amoindrie par la dépression n’est pas la bienvenue. Dans la très grande majorité des cas, ces effets secondaires disparaissent rapidement après l’interruption du traitement. Si celui-ci reste nécessaire et qu’un changement de molécule n’apporte pas d’amélioration, les inhibiteurs de la phosphodiesterase de type 5 (sildenafil, tadalafil) peuvent se révéler bénéfiques.

Que faire en cas de prise de poids sous traitement?

Bien que certaines molécules comme la fluoxétine soient réputées pour leur effet coupe faim, ce phénomène n’est la plupart du temps que temporaire. La prise de poids demeure la règle et ses mécanismes sont encore mal élucidés. Chez certains, il pourrait s’agir de la correction d’une perte d’appétit causée par la dépression ou l’anxiété, mais il semble probable que cette prise de poids soit tout autant voire davantage liée directement à la médication. La mesure la plus efficace reste l’arrêt du traitement mais lorsque celui ci doit être maintenu, il convient d’éviter les régimes trop restrictifs et de privilégier des mesures hygièno-diététiques avec l’aide d’un spécialiste.

Quels sont les effets indésirables les moins connus?

Les effets secondaires neuromusculaires peuvent concerner jusqu’à la moitié des patients. Le mouvements involontaires (myoclonies) surviennent surtout la nuit et concernent le plus souvent les membres inférieurs. Le grincement des dents (bruxisme) se produit aussi fréquemment pendant le sommeil si bien qu’il peut passer inaperçu et ne se révéler que par des douleurs de la sphère ORL ou par l’érosion des dents. Si la diminution ou l’arrêt du traitement ne sont pas envisageables, le port d’une gouttière permet de limiter ces complications. L’augmentation fréquente de la transpiration peut aussi être mal vécue, notamment la nuit et en été.

Quels sont les risques liés aux interactions médicamenteuses?

La sérotonine étant nécessaire à l’agrégation plaquettaire, l’inhibition de sa recapture accroît logiquement le risque hémorragique, et d’autant plus en cas de prise concomitante d’aspirine, d’anti-inflammatoires non stéroidiens ou d’anticoagulants. L’association à la plupart des psychotropes augmente la sédation ainsi que la prise de poids et il s’agit là des deux causes les plus fréquentes de rupture de traitement en psychiatrie. Les effets secondaires des neuroleptiques peuvent également s’aggraver avec les ISRS, qu’il s’agisse des complications métaboliques (diabète, dyslipidémies), cardiaques (palpitations, troubles du rythme) ou des effets extrapyramidaux (tremblements, dyskinésies, akathisie etc.). L’abaissement du seuil épileptogène doit également être pris en compte en cas d’épilepsie, d’association à l’alcool ou à d’autres molécules ayant les mêmes effets. Le risque de troubles du rythme cardiaque par allongement de l’intervalle QT impose un grande prudence en cas de prescription concomitante de médicaments ayant les mêmes conséquences ou diminuant la kaliémie. C’est notamment le cas des neuroleptiques, de certains diurétiques et anti-arythmiques.

Que faire en cas de grossesse, de désir de grossesse et d’allaitement?

Les ISRS ne sont ni recommandés, ni formellement contre-indiqués pendant la grossesse. Ils sont susceptibles de provoquer des malformations cardiaques et de l’hypertension artérielle pulmonaire chez l’enfant à naître. Par ailleurs, la poursuite du traitement durant le dernier trimestre et l’allaitement expose le nouveau né à un risque de syndrome de sevrage. Il est donc généralement conseillé d’interrompre le traitement et de privilégier des méthodes non médicamenteuses telles que la psychothérapie. Dans tous les cas, les complications qui peuvent survenir en cas de poursuite du traitement doivent être mises en balance avec les risques liés à son interruption ou son absence

Peut-on devenir dépendant des antidépresseurs?

Encore niés ou ignorés par la majorité des prescripteurs, les phénomènes d’accoutumance et de dépendance sont pourtant décrits depuis plusieurs décennies et pourraient concerner jusqu’à un tiers des patients. En pratique, ils se traduisent respectivement par une sorte d’épuisement thérapeutique incitant à augmenter les doses pour retrouver l’effet antérieur, et par un syndrome de sevrage à l’arrêt du traitement. Celui ci se caractérise par des vertiges, des céphalées, des sensations électriques dans le corps, une hypersudation, des nausées, des douleurs musculaires, de l’anxiété et de la fatigue. Fréquemment confondu avec la rechute du trouble anxieux ou dépressif ayant motivé la mise en place du traitement ou avec un syndrome grippal, ce syndrome de sevrage peut durer de quelques jours à quelques mois et se révéler très invalidant. Il est logiquement recommandé de diminuer le traitement très progressivement, de revenir davantage de temps au palier supérieur si les symptômes sont trop intenses, et parfois même de remplacer le médicament par un équivalent à demi vie plus longue comme la fluoxétine.

Les effets indésirables des ISRS (Pharma no. 105, octobre 2013)


Principaux ISRS en France

  • Citalopram : Seropram (1994)
  • Escitalopram : Seroplex (2002)
  • Fluvoxamine : Floxyfral (1984)
  • Fluoxétine : Prozac (1988)
  • Paroxétine : Deroxat (1992)
  • Sertraline : Zoloft (1996)

Les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNa) dont le profil d’effets secondaires est très proche.

  • Venlafaxine : Effexor (1998)
  • Duloxétine : Cymbalta (2004)

Antidépresseur + neuroleptique dans la dépression?

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L’efficacité insuffisante des antidépresseurs (dans environ 2/3 des épisodes dépressifs) incite de plus en plus de psychiatres à la prescription complémentaire de neuroleptiques. En France, la seule molécule officiellement autorisée à ces fins reste la quétiapine (Xeroquel®) mais certains n’hésitent pas à s’inspirer de ce qui se fait aux États-Unis où d’autres spécialités sont approuvées : la rispéridone (Risperdal®), l’aripiprazole (Abilify®) et l’OFC qui consiste en une combinaison de fluoxétine (Prozac®) et d’olanzapine (Zyprexa®).

Une équipe américaine a récemment compilé 14 études évaluant cette démarche thérapeutique sur un total de 3549 patients, et sur des durées de traitement s’étalant de 4 à 12 semaines.

Les quatre neuroleptiques améliorent la réponse aux antidépresseurs avec lesquels ils sont prescrits. Si les symptômes et la sévérité de la dépression s’en trouvent réduits, la qualité de vie des patients n’est pas améliorée. La raison principale réside dans la survenue d’effets secondaires parmi lesquels les plus fréquemment rapportés sont la prise de poids, les anomalies métaboliques et la sédation.

Le bilan reste donc contrasté et incite une fois de plus à évaluer en profondeur le rapport bénéfices/risques plutôt que de se livrer à des prescriptions hâtives, et à ne pas oublier que des psychothérapies efficaces existent pour la dépression, à priori sans effets secondaires.

Spielmans, G.L. et al. Adjunctive atypical antipsychotic treatment for major depressive disorder: a meta-analysis of depression, quality of life, and safety outcomes. PLoS Medicine, 10(3), 2013.

Dépression résistante et TCC

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Les antidépresseurs se révèlent insuffisamment efficaces dans deux tiers des cas de dépression caractérisée. Le pronostic de ces patients peu ou pas aidés par le traitement médicamenteux demeure globalement médiocre et souvent lié à la pertinence de mesures complémentaires mises en place par eux-mêmes ou leur médecin. La « cuisine » médicamenteuse (changement, ajout d’un second antidépresseur ou d’un stabilisateur de l’humeur) peut satisfaire autant qu’elle peut exposer à davantage d’effets secondaires voire à des escalades plus ou moins hasardeuses. La psychothérapie est souvent brandie comme la grande mesure noble et salvatrice qui permettra au patient de se libérer de ses vieux démons, et de guérir, s’il le veut bien. Étrangement, cette vision très caricaturale est aussi bien présente chez les professionnels que chez les patients et leur entourage. Dans notre beau pays, la psychothérapie est majoritairement imprégnée par la psychanalyse dont les principes entretiennent cette pensée magique. Les patients s’engouffrent alors dans un puits sans fond à la recherche d’une révélation, d’un « déclic », d’un traumatisme ignoré, oublié ou refoulé qui pourrait expliquer d’une manière ou d’une autre leur souffrance actuelle. Certains se lassent, d’autres persistent et finissent parfois par aller mieux (la dépression peut aussi évoluer spontanément vers la rémission). D’autres encore s’orientent vers une thérapie cognitive et comportementale (TCC), davantage axée sur le présent, l’avenir et la recherche active de solutions. Cette méthode n’est certainement pas miraculeuse mais ses représentants ont au moins la décence d’évaluer leur efficacité selon les principes de la médecine basée sur les preuves.

Une étude récemment publiée dans le prestigieux Lancet évalue l’efficacité de la TCC en complément d’un traitement antidépresseur insuffisamment ou non efficace.

Les 469 participants à cette étude présentent un épisode dépressif sévère (28%), modéré (58%) ou léger (14%) qui ne s’inscrit pas dans l’évolution d’un trouble bipolaire, d’une schizophrénie ou d’un abus de substances. Ils bénéficient tous d’un traitement antidépresseur depuis au moins 6 semaines et sont répartis aléatoirement dans deux groupes : le premier est dédié à la prise en charge classique ou habituelle, au second y sont ajoutées entre 12 et 18 heures de TCC.

Les résultats sont plutôt encourageants :

  • À 6 mois, 46% des patients du groupe TCC sont répondeurs (disparition de plus de la moitié des symptômes dépressifs) contre 22% dans l’autre groupe.
  • À 1 an, 55% des patients du groupe TCC sont répondeurs contre 31%.

Si de plus en plus de professionnels se forment aux TCC, il reste encore extrêmement difficile d’en bénéficier, même en région parisienne. Mieux vaut être riche et/ou savoir attendre. Les psychiatres ne disposent souvent pas du temps nécessaire pour une activité purement psychothérapeutique. Lorsque c’est le cas, il faut choisir entre des tarifs souvent très dissuasifs en libéral et des délais d’attente intolérables dans les établissements publics, qu’il s’agisse de psychiatres ou de psychologues. La psychiatrie publique sectorielle, hospitalière ou ambulatoire, toujours très imprégnée de psychanalyse, contrarie l’ouverture à d’autres courants. L’offre de soin de la plupart des centres médico-psychologiques (CMP) reste ainsi globalement verrouillée sur l’orientation psychanalytique, au détriment des patients.


Wiles N and al. Cognitive behavioural therapy as an adjunct to pharmacotherapy for primary care based patients with treatment resistant depression: results of the CoBalT randomised controlled trial. The Lancet, Feb 2013. Vol. 381(9864): 375-84. Published Online: 7 December 2012