Neuroleptiques [FAQ]

Effets secondaires, FAQ, Neuroleptiques

Voici les questions qui me sont fréquemment posées lorsqu’il est question d’instaurer un traitement neuroleptique. Je ne suis pas en mesure de garantir que mes réponses soient superposables à celles de mes confrères français que j’encourage vivement à me critiquer s’ils le jugent nécessaire. Par ailleurs, dans le cas où certaines réponses ne seraient pas suffisamment claires je m’engage à tenter d’y remédier, tout comme je pourrai rajouter d’autres questions selon les suggestions des lecteurs.

Les neuroleptiques, c’est pour les fous?

Pas forcément, et pas seulement.

Les neuroleptiques sont avant tout des calmants, des tranquillisants initialement qualifiés de majeurs qui peuvent être prescrits en cas d’agitation. Certains d’entre eux ciblent davantage l’agitation intérieure, notamment émotionnelle ou liée à un emballement des pensées tandis que d’autres ciblent surtout l’agitation motrice.

Ces médicaments peuvent donc aider à calmer un délire, et se révèleront d’autant plus efficaces que ce délire est envahissant, caractérisé par une forte participation émotionnelle (ex. angoisse, colère, euphorie) et/ou source de troubles du comportement.

Comme pour la plupart des psychotropes, les progrès effectués en matière de tolérance ont abouti à un élargissement progressif des indications officielles qui concernent aujourd’hui :

  • Les troubles du comportement et l’agitation
  • Certains symptômes délirants (ex. hallucinations)
  • La schizophrénie
  • Le trouble bipolaire
  • Certaines formes d’anxiété
  • Certaines dépressions
  • L’insomnie

Enfin, les neuroleptiques peuvent également être prescrits à long terme dans le but de prévenir d’éventuelles rechutes.

Les neuroleptiques, comment ça marche?

Ce qui définit l’action neuroleptique, c’est le freinage de la transmission de dopamine dans le cerveau. Cela permet de se détacher, de mettre à distance certaines pensées ou émotions lorsqu’elles sont trop envahissantes mais également de réduire l’activité motrice lorsque celle-ci devient problématique (ex. certains troubles du comportement).

Les neuroleptiques agissent également sur la transmission d’autres substances, que ce soit dans le cerveau ou ailleurs, de façon variable suivant le médicament concerné, ce qui peut aboutir en pratique à des effets plus ou moins recherchés comme par exemple la sédation.

Les neuroleptiques, ça transforme en zombie?

Ce phénomène correspond à des effets secondaires extrapyramidaux qui, lorsque très intenses, aboutissent à la fameuse allure schizophrénique : raideur, ralentissement, difficulté à initier des mouvements, tremblements lents, indifférence, visage figé et tendance à baver. Ces symptômes similaires à ceux de la maladie de Parkinson surviennent lorsque les doses sont trop élevées, le neuroleptique faisant alors office de véritable camisole chimique.

Longtemps considérés comme le prix à payer pour obtenir l’efficacité, voire comme un signe d’efficacité, ces effets extrapyramidaux peuvent et doivent être évités, en collaboration avec le prescripteur :

  • Par une augmentation très progressive des doses
  • Par une diminution des doses s’ils surviennent
  • Par un changement de traitement au profit d’un neuroleptique moins pourvoyeur de ce genre d’effets (ex. clozapine, quétiapine)
  • Par l’ajout d’un médicament dit « correcteur »

Les neuroleptiques, ça shoote, ça transforme en légume?

L’effet sédatif de certains neuroleptiques est parfois très prononcé, ce qui peut se révéler bénéfique si le niveau d’éveil est trop élevé (ex. anxiété, insomnie). En revanche, plusieurs effets indésirables et invalidants peuvent découler de cette sédation : la diminution de la vigilance (ex. conduite), la somnolence en journée, l’augmentation du temps de sommeil, les difficultés de concentration etc.

Ces désagréments conduisent encore très souvent les patients à interrompre brutalement le traitement, ceci alors qu’il existe des solutions moins risquées à adopter en collaboration avec le prescripteur parmi lesquelles :

  • Décaler si possible la prise du traitement le soir au coucher
  • Diminuer la dose
  • Remplacer le neuroleptique par un autre moins pourvoyeur de sédation (ex. aripiprazole).

Les neuroleptiques, ça rend obèse?

La prise de poids n’est pas rare et conduit aussi très fréquemment les patients à suspendre brusquement la prise d’un neuroleptique. Il s’agit parfois de quelques kilos, parfois de plus mais ce n’est pas systématique. Cumulée au tabagisme et au manque d’exercice physique, cette prise de poids peut s’accompagner d’une augmentation de la tension artérielle, des taux de graisses et de sucre dans le sang, le tout finissant par augmenter le risque cardiovasculaire. C’est ce qu’on appelle le syndrome métabolique. Là encore, une simple diminution de la dose peut parfois suffire et un changement de neuroleptique est indiqué si le poids augmente rapidement après l’instauration.

Les neuroleptiques, c’est pour la vie?

Il reste aujourd’hui très difficile voir impossible de prévoir la façon dont va évoluer un problème psychiatrique à très long terme. Un neuroleptique se prescrit donc avant tout à court terme pour calmer un épisode aigu, et à moyen terme pour prévenir les récidives, parfois pendant plusieurs années. Le rapport entre les bénéfices et les risques liés à ce traitement doit être réévalué le plus souvent possible avec le médecin. Dans la mesure du possible, toute décision concernant le maintien, la diminution ou l’interruption d’un neuroleptique doit résulter d’un accord entre le patient et son prescripteur.

Les neuroleptiques, ça rend accro?

Hélas encore niée par une grande partie du corps médical, la dépendance aux neuroleptiques existe pourtant et se caractérise par des symptômes de sevrage à l’arrêt du traitement. Ceux-ci peuvent être difficiles à distinguer des symptômes pour lesquels le neuroleptique était prescrit initialement (anxiété, insomnie, agitation) si bien qu’un sevrage est fréquemment confondu avec une rechute qu’il peut par ailleurs favoriser.

Certains signes physiques sont évocateurs de ce syndrome de sevrage :

  • Nausées, vomissements
  • Diarrhée
  • Perte d’appétit
  • Écoulement nasal
  • Hypersudation
  • Douleurs musculaires
  • Troubles de la sensibilité

Dans la plupart des cas, la réintroduction du neuroleptique permet de soulager les symptômes.

La meilleure façon d’éviter ce genre de complication reste la diminution très progressive du traitement, qui devra toujours s’effectuer en collaboration avec le prescripteur.

Les neuroleptiques, il n’y a aucune alternative?

Les réelles alternatives sont rares et plutôt à considérer comme des mesures complémentaires. Lorsque les symptômes sont importants, lorsqu’ils sont source d’une dangerosité pour soi ou pour les autres, lorsqu’il faut agir en urgence, les neuroleptiques sont souvent la meilleure solution. D’autres tranquillisants existent, notamment les benzodiazépines, mais celles-ci restent moins efficaces pour se distancer des préoccupations délirantes (ex. hallucinations, sentiment de persécution) et ne sont pas dénuées d’effets secondaires également.

La thérapie cognitive et comportementale donne quelques bons résultats pour gérer les hallucinations mais elle nécessite la collaboration active du patient, ce qui n’est pas toujours possible.

Il existe d’autres traitements pour prévenir les rechutes d’un trouble bipolaire, notamment le lithium et certains anticonvulsivants. En revanche, concernant la schizophrénie, aucun autre traitement n’a montré d’efficacité en prévention des rechutes.

L’homéopathie, la phytothérapie (« les plantes ») et autres médecines non conventionnelles (douces, naturelles, alternatives, parallèles etc.) ne peuvent en aucun cas constituer une alternative aux neuroleptiques, tout comme la psychanalyse dont les bénéfices semblent se limiter à la prise en charge de certains troubles de la personnalité.

Un meilleur antipsychotique ?

Effets secondaires, Neuroleptiques, Revues Pro

De nombreuses idées reçues sont relayées au sujet des neuroleptiques, souvent bien entretenues par l’industrie pharmaceutique, l’expérience personnelle des prescripteurs ou encore la frontière floue séparant les « vielles » (classique) et les « nouvelles » (atypiques) molécules. Il existe parfois davantage de différences entre deux médicaments d’une même classe que d’une classe à l’autre, notamment en ce qui concerne les effets secondaires. Ce sont d’ailleurs ces profils variés d’effets indésirables qui semblent le mieux pouvoir aider le prescripteur à choisir la molécule la plus adaptée à son patient, ceci étant donné que les différences d’efficacités sont en général considérées comme non significatives.

Une revue récente de littérature publiée sur le site internet d’une revue prestigieuse (The Lancet) parvient à hiérarchiser 15 neuroleptiques selon l’efficacité sur les symptômes schizophréniques, l’interruption du traitement, la prise de poids, les symptômes extra-pyramidaux, l’augmentation de la prolactine, le risque de troubles du rythme cardiaque (allongement QTc) et enfin la sédation. Les différences relevées sont intéressantes et dépassent effectivement le clivage classique/atypique. Par ailleurs, il semblerait que des différences existent bel et bien en matière d’efficacité.

Les 15 molécules prises en compte sont, par ordre alphabétique :

  • Amisulpride (SOLIAN®)
  • Aripiprazole (ABILIFY®)
  • Asénapine (SYCREST®)
  • Chlorpromazine (LARGACTIL®)
  • Clozapine (LEPONEX®)
  • Halopéridol (HALDOL®)
  • Ilopéridone (non disponible en France)
  • Lurasidone (non disponible en France)
  • Olanzapine (ZYPREXA®)
  • Palipéridone (XEPLION®)
  • Quétiapine (XÉROQUEL®)
  • Rispéridone (RISPERDAL®)
  • Sertindole (non disponible en France)
  • Ziprasidone (non disponible en France)
  • Zotépine (non disponible en France)

Voici les différents classements, dans lesquels je n’ai retenu que les molécules disponibles en France :

Amélioration des symptômes

  1. Clozapine
  2. Amisulpride
  3. Olanzapine
  4. Rispéridone
  5. Palipéridone
  6. Halopéridol
  7. Quétiapine
  8. Aripiprazole
  9. Chlorpromazine
  10. Asénapine

La clozapine se révèle donc fidèle à sa réputation et devance de loin l’amusulpride que l’on n’aurait pas imaginé à cette place (non disponible aux USA donc peu pris en compte dans les études américaines). La réputation d’un aripiprazole dont l’efficacité serait légèrement inférieure à celle de ses rivaux en France est également confirmée ici.


Les moins interrompus (toutes causes confondues)

  1. Amisulpride
  2. Olanzapine
  3. Clozapine
  4. Palipéridone
  5. Rispéridone
  6. Aripiprazole
  7. Quétiapine
  8. Chlorpromazine
  9. Asénapine
  10. Halopéridol

Là encore, l’amisulpride surprend et par ailleurs, les molécules que l’on considère comme les mieux tolérées ne semblent pas forcément les moins interrompues (ex. olanzapine bien devant l’aripiprazole).


Le moins de prise de poids

  1. Halopéridol
  2. Aripiprazole
  3. Amisulpride
  4. Asénapine
  5. Palipéridone
  6. Rispéridone
  7. Quétiapine
  8. Chlorpromazine
  9. Clozapine
  10. Olanzapine

Aucune grande surprise n’apparaît ici, si ce n’est encore la bonne performance de l’amisulpride. Olanzapine, clozapine et quétiapine restent les molécules les plus grossissantes tandis que l’aripiprazole et l’haldol apparaissent bien moins néfastes sur le plan métabolique.


Le moins d’effets secondaires extrapyramidaux (parkinsoniens)

  1. Clozapine
  2. Olanzapine
  3. Quétiapine
  4. Aripiprazole
  5. Amisulpride
  6. Asénapine
  7. Palipéridone
  8. Rispéridone
  9. Chlorpromazine
  10. Halopéridol

Loin devant, la clozapine reste d’ailleurs le seul neuroleptique indiqué en cas de maladie de parkinson. Structurellement proches, la quétiapine et l’olanzapine suivent tandis que l’halopéridol reste bon dernier, derrière la rispéridone et la palipéridone dont le profil extrapyramidal rejoint celui de l’halopéridol en augmentant les doses.


Le moins d’hyperprolactinémie

  1. Aripiprazole
  2. Quétiapine
  3. Asénapine
  4. Olanzapine
  5. Chlorpromazine
  6. Halopéridol
  7. Rispéridone
  8. Palipéridone

L’augmentation excessive de l’hormone de la lactation peut avoir des conséquences telles que des perturbations plus ou moins marquées de la sexualité, de la fertilité, de la solidité des os, provoquer des galactorrhées, et des gynécomasties chez l’homme. Les molécules les plus susceptibles d’y parvenir sont la rispéridone et son proche cousin la palipéridone, devant l’haldol ce qui pourra surprendre éventuellement. Clozapine et amisulpride n’ont pu être inclus dans le classement. À titre indicatif, je les aurais respectivement placés dans la première moitié du classement, et dans la seconde.


Le moins de troubles du rythme cardiaque (moindre allongement de l’espace QTc)

  1. Aripiprazole
  2. Palipéridone
  3. Halopéridol
  4. Quétiapine
  5. Olanzapine
  6. Rispéridone
  7. Asénapine
  8. Amisulpride

La clozapine et la chlorpromazine n’ont pas pu être pris en compte mais ne figureraient probablement pas dans les premières places. L’aripiprazole garde ici une confortable avance devant la palipéridone et l’halopéridol dont la performance ici peut encore une fois paraître surprenante.


Les moins sédatifs

  1. Amisulpride
  2. Palipéridone
  3. Aripiprazole
  4. Rispéridone
  5. Halopéridol
  6. Asénapine
  7. Olanzapine
  8. Quétiapine
  9. Chlorpromazine
  10. Clozapine

L’amisulpride s’en sort à nouveau très bien mais il faut garder en tête que la sédation peut beaucoup monter avec la dose employée. De ce point de vue, la palipéridone semble représenter un réel progrès par rapport à la rispéridone. L’aripiprazole se démarque également tandis que le trio olanzapine quétiapine clozapine ferme la marche, le dernier se révélant encore plus sédatif que la chlorpromazine qui est utilisée spécifiquement pour sédater, c’est dire…


Conclusion

Malgré de réelles différences en matière d’efficacité, ce sont les profils très variés d’effets secondaires qui restent les plus significatifs.

  • Qui veut limiter les effets secondaires dans leur ensemble réduira les doses.
  • Qui veut limiter la sédation évitera dans la mesure du possible la clozapine, la quétiapine et l’olanzapine.
  • Qui veut limiter la prise de poids et les problèmes métabolique évitera à peu de choses près les mêmes.
  • Qui veut limiter les effets secondaires extrapyramidaux évitera si possible l’halopéridol, voire la rispéridone
  • Le meilleur compromis pour limiter les effets secondaires demeure l’aripiprazole qui reste aussi et malheureusement l’un des moins efficaces.

Leucht S and al. Comparative efficacy and tolerability of 15 anti-psychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis. The Lancet, Early Online Publication, 27 June 2013.

Doc? On arrête quand les médocs?

Neuroleptiques, Revues Pro, Troubles psychotiques

Les psychiatres les plus embarrassés par cette question sont certainement ceux qui savent à quel point la réponse peut déterminer la suite de la prise en charge. Dans le cas d’un premier épisode psychotique, la recherche nécessaire d’un compromis avec le patient doit tenir compte d’une multitude de facteurs dont certains peuvent être difficiles à cerner au moment où la question se pose. Parmi ceux-ci, le risque de rechute tient évidemment une place importante, parfois au point de négliger les effets secondaires invalidants que peuvent procurer les neuroleptiques, ce qui peut avoir des conséquences désastreuses.

La plupart des études sur le sujet se limitent à du court terme, en général 18 mois, et plaident en faveur du maintien de ces neuroleptiques. La plupart des recommandations se basent sur ces données, notamment la HAS qui recommande de poursuivre le traitement pendant au moins deux ans après un premier épisode. Si l’effet de ce maintien systématique est bénéfique sur le taux de rechute pendant les deux premières années, on pourrait aisément en déduire que les patients s’en portent mieux après. Or cette étude néerlandaise récente suggère le contraire.

Elle concerne une centaine de patients parmi les 257 ayant participé à une première étude il y a plus de dix ans suite à un premier épisode psychotique. Ceux pour qui le traitement avait été diminué et/ou interrompu pendant les deux premières années, et qui rechutaient davantage durant cette période, témoignent d’un taux de rémission plus de deux fois supérieur sept ans plus tard. Il semble que pour certains patients, le rapport bénéfices/risques de l’imprégnation neuroleptique s’inverse plus ou moins rapidement après le premier épisode, ce qui pourrait remettre en question le maintien du traitement en prévention des rechutes. Les nombreux biais de cette étude dissuadent logiquement les auteurs de tirer toute conclusion définitive tant que ces résultats n’auront pas été suffisamment répliqués.

 


Lex Wunderink, Roeline M. Nieboer, Durk Wiersma, Sjoerd Sytema, Fokko J. Nienhuis. Recovery in Remitted First-Episode Psychosis at 7 Years of Follow-up of an Early Dose Reduction/Discontinuation or Maintenance Treatment Strategy:Long-term Follow-up of a 2-Year Randomized Clinical TrialJAMA Psychiatry. 2013.

Patrick McGorry, Mario Alvarez-Jimenez, Eoin Killackey. Antipsychotic Medication During the Critical Period Following Remission From First-Episode Psychosis:Less Is MoreJAMA Psychiatry. 2013.

Nancy A. Melville. Antipsychotics in First-Episode Psychosis: Less Is More. Medscape. Jul 16, 2013.

Antidépresseur + neuroleptique dans la dépression?

Effets secondaires, Neuroleptiques, Revues Pro, Troubles de l'humeur

L’efficacité insuffisante des antidépresseurs (dans environ 2/3 des épisodes dépressifs) incite de plus en plus de psychiatres à la prescription complémentaire de neuroleptiques. En France, la seule molécule officiellement autorisée à ces fins reste la quétiapine (Xeroquel®) mais certains n’hésitent pas à s’inspirer de ce qui se fait aux États-Unis où d’autres spécialités sont approuvées : la rispéridone (Risperdal®), l’aripiprazole (Abilify®) et l’OFC qui consiste en une combinaison de fluoxétine (Prozac®) et d’olanzapine (Zyprexa®).

Une équipe américaine a récemment compilé 14 études évaluant cette démarche thérapeutique sur un total de 3549 patients, et sur des durées de traitement s’étalant de 4 à 12 semaines.

Les quatre neuroleptiques améliorent la réponse aux antidépresseurs avec lesquels ils sont prescrits. Si les symptômes et la sévérité de la dépression s’en trouvent réduits, la qualité de vie des patients n’est pas améliorée. La raison principale réside dans la survenue d’effets secondaires parmi lesquels les plus fréquemment rapportés sont la prise de poids, les anomalies métaboliques et la sédation.

Le bilan reste donc contrasté et incite une fois de plus à évaluer en profondeur le rapport bénéfices/risques plutôt que de se livrer à des prescriptions hâtives, et à ne pas oublier que des psychothérapies efficaces existent pour la dépression, à priori sans effets secondaires.

Spielmans, G.L. et al. Adjunctive atypical antipsychotic treatment for major depressive disorder: a meta-analysis of depression, quality of life, and safety outcomes. PLoS Medicine, 10(3), 2013.

Sycrestory

Neuroleptiques

Il y maintenant plus d’un an, les « missionnaires » d’un laboratoire pharmaceutique nous vantaient les mérites de cette nouvelle molécule dont le nom (asénapine) réjouissait déjà mes confrères lacaniens amateurs de calembours phalliques (pléonasme?). Or ces derniers pourront constater qu’à ce jour et à leur grand regret, le médicament n’est toujours pas disponible. Je suis actuellement en mesure d’affirmer qu’ils n’en sont pas responsables mais qu’il s’agit certainement, et une fois de plus, d’une affaire d’argent. Selon les informations probablement très partielles qui m’ont été confiées, les négociations concernant le prix de ce traitement se seraient enlisées…

Qu’est-ce que l’asénapine?

Il s’agit d’un neuroleptique, d’un nouvel antipsychotique atypique (ceci n’est pas un pléonasme) pour lequel une autorisation de mise sur le marché a été obtenue, mais uniquement dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères associés au troubles bipolaires de type I chez l’adulte. Autrement dit, en France, l’asénapine ne peut être utilisée que pour la phase maniaque, seule ou en association avec un autre thymorégulateur. Elle n’est en revanche indiquée ni dans la prévention des rechutes du trouble bipolaire, ni dans la schizophrénie comme c’est le cas notamment aux États-Unis.

Quels sont ses avantages?

À priori, aucun bien que cela dépende de la molécule à laquelle on la compare. Son efficacité n’est pas supérieure à celle des autres neuroleptiques mais sa tolérance, notamment métabolique, pourrait l’être, bien que ceci ne soit pas (encore) certain, les preuves restent à ce jour insuffisantes. Si cette tolérance métabolique est effectivement supérieure (et la molécule commercialisée en France), peu de patients en bénéficieront puisqu’elle ne peut être officiellement prescrite qu’à court terme pour la manie. La forme sublinguale présente par ailleurs quelques avantages. La rapidité de la dissolution du comprimé empêche à priori de le recracher après coup, et la rapidité de l’absorption entraîne logiquement une rapidité d’action très recherchée, notamment en cas d’agitation.

Quels sont ses inconvénients?

Cette fameuse forme sublinguale n’est pourtant pas sans inconvénients. Il est indispensable d’avoir les mains bien sèches pour manipuler les comprimés. Ceux-ci ne doivent ni être mâchés, ni avalés, et il faut éviter de manger et de boire pendant 10 minutes après administration, sous peine de diminuer voire d’annuler les effets du traitement. Un patient en pleine phase maniaque, c’est à dire exalté, instable, logorrhéique, désinhibé et présentant des tendances ludiques respectera difficilement ces consignes.

Serait-ce une grosse perte s’il ne sortait pas en France?

Oui pour le laboratoire, non pour la sécurité sociale, oui et non pour les patients et les psychiatres prescripteurs. La réponse et la tolérance aux neuroleptiques restent très variables selon les individus, sans que l’on ne sache vraiment pourquoi. Il ne fait aucun doute que l’asénapine pourrait devenir le meilleur traitement (ou le moins mauvais) pour certains patients, mais il faudrait alors pouvoir le poursuivre à long terme, ce qui serait théoriquement impossible en respectant l’AMM.


Haute Autorité de Santé : Avis de la commission de transparence

Prescrire : Trouble bipolaire : non à l’asénapine

Pour ceux qui veulent en savoir plus, et qui lisent l’anglais : Critical Appraisal of the Most Recently Approved Pharmacotherapies for Schizophrenia in Adults