risperidone

Un meilleur antipsychotique ?

Effets secondaires, Neuroleptiques, Revues Pro

De nombreuses idées reçues sont relayées au sujet des neuroleptiques, souvent bien entretenues par l’industrie pharmaceutique, l’expérience personnelle des prescripteurs ou encore la frontière floue séparant les « vielles » (classique) et les « nouvelles » (atypiques) molécules. Il existe parfois davantage de différences entre deux médicaments d’une même classe que d’une classe à l’autre, notamment en ce qui concerne les effets secondaires. Ce sont d’ailleurs ces profils variés d’effets indésirables qui semblent le mieux pouvoir aider le prescripteur à choisir la molécule la plus adaptée à son patient, ceci étant donné que les différences d’efficacités sont en général considérées comme non significatives.

Une revue récente de littérature publiée sur le site internet d’une revue prestigieuse (The Lancet) parvient à hiérarchiser 15 neuroleptiques selon l’efficacité sur les symptômes schizophréniques, l’interruption du traitement, la prise de poids, les symptômes extra-pyramidaux, l’augmentation de la prolactine, le risque de troubles du rythme cardiaque (allongement QTc) et enfin la sédation. Les différences relevées sont intéressantes et dépassent effectivement le clivage classique/atypique. Par ailleurs, il semblerait que des différences existent bel et bien en matière d’efficacité.

Les 15 molécules prises en compte sont, par ordre alphabétique :

  • Amisulpride (SOLIAN®)
  • Aripiprazole (ABILIFY®)
  • Asénapine (SYCREST®)
  • Chlorpromazine (LARGACTIL®)
  • Clozapine (LEPONEX®)
  • Halopéridol (HALDOL®)
  • Ilopéridone (non disponible en France)
  • Lurasidone (non disponible en France)
  • Olanzapine (ZYPREXA®)
  • Palipéridone (XEPLION®)
  • Quétiapine (XÉROQUEL®)
  • Rispéridone (RISPERDAL®)
  • Sertindole (non disponible en France)
  • Ziprasidone (non disponible en France)
  • Zotépine (non disponible en France)

Voici les différents classements, dans lesquels je n’ai retenu que les molécules disponibles en France :

Amélioration des symptômes

  1. Clozapine
  2. Amisulpride
  3. Olanzapine
  4. Rispéridone
  5. Palipéridone
  6. Halopéridol
  7. Quétiapine
  8. Aripiprazole
  9. Chlorpromazine
  10. Asénapine

La clozapine se révèle donc fidèle à sa réputation et devance de loin l’amusulpride que l’on n’aurait pas imaginé à cette place (non disponible aux USA donc peu pris en compte dans les études américaines). La réputation d’un aripiprazole dont l’efficacité serait légèrement inférieure à celle de ses rivaux en France est également confirmée ici.

Les moins interrompus (toutes causes confondues)

  1. Amisulpride
  2. Olanzapine
  3. Clozapine
  4. Palipéridone
  5. Rispéridone
  6. Aripiprazole
  7. Quétiapine
  8. Chlorpromazine
  9. Asénapine
  10. Halopéridol

Là encore, l’amisulpride surprend et par ailleurs, les molécules que l’on considère comme les mieux tolérées ne semblent pas forcément les moins interrompues (ex. olanzapine bien devant l’aripiprazole).

Le moins de prise de poids

  1. Halopéridol
  2. Aripiprazole
  3. Amisulpride
  4. Asénapine
  5. Palipéridone
  6. Rispéridone
  7. Quétiapine
  8. Chlorpromazine
  9. Clozapine
  10. Olanzapine

Aucune grande surprise n’apparaît ici, si ce n’est encore la bonne performance de l’amisulpride. Olanzapine, clozapine et quétiapine restent les molécules les plus grossissantes tandis que l’aripiprazole et l’haldol apparaissent bien moins néfastes sur le plan métabolique.

Le moins d’effets secondaires extrapyramidaux (parkinsoniens)

  1. Clozapine
  2. Olanzapine
  3. Quétiapine
  4. Aripiprazole
  5. Amisulpride
  6. Asénapine
  7. Palipéridone
  8. Rispéridone
  9. Chlorpromazine
  10. Halopéridol

Loin devant, la clozapine reste d’ailleurs le seul neuroleptique indiqué en cas de maladie de parkinson. Structurellement proches, la quétiapine et l’olanzapine suivent tandis que l’halopéridol reste bon dernier, derrière la rispéridone et la palipéridone dont le profil extrapyramidal rejoint celui de l’halopéridol en augmentant les doses.

Le moins d’hyperprolactinémie

  1. Aripiprazole
  2. Quétiapine
  3. Asénapine
  4. Olanzapine
  5. Chlorpromazine
  6. Halopéridol
  7. Rispéridone
  8. Palipéridone

L’augmentation excessive de l’hormone de la lactation peut avoir des conséquences telles que des perturbations plus ou moins marquées de la sexualité, de la fertilité, de la solidité des os, provoquer des galactorrhées, et des gynécomasties chez l’homme. Les molécules les plus susceptibles d’y parvenir sont la rispéridone et son proche cousin la palipéridone, devant l’haldol ce qui pourra surprendre éventuellement. Clozapine et amisulpride n’ont pu être inclus dans le classement. À titre indicatif, je les aurais respectivement placés dans la première moitié du classement, et dans la seconde.

Le moins de troubles du rythme cardiaque (moindre allongement de l’espace QTc)

  1. Aripiprazole
  2. Palipéridone
  3. Halopéridol
  4. Quétiapine
  5. Olanzapine
  6. Rispéridone
  7. Asénapine
  8. Amisulpride

La clozapine et la chlorpromazine n’ont pas pu être pris en compte mais ne figureraient probablement pas dans les premières places. L’aripiprazole garde ici une confortable avance devant la palipéridone et l’halopéridol dont la performance ici peut encore une fois paraître surprenante.

Les moins sédatifs

  1. Amisulpride
  2. Palipéridone
  3. Aripiprazole
  4. Rispéridone
  5. Halopéridol
  6. Asénapine
  7. Olanzapine
  8. Quétiapine
  9. Chlorpromazine
  10. Clozapine

L’amisulpride s’en sort à nouveau très bien mais il faut garder en tête que la sédation peut beaucoup monter avec la dose employée. De ce point de vue, la palipéridone semble représenter un réel progrès par rapport à la rispéridone. L’aripiprazole se démarque également tandis que le trio olanzapine quétiapine clozapine ferme la marche, le dernier se révélant encore plus sédatif que la chlorpromazine qui est utilisée spécifiquement pour sédater, c’est dire…

Conclusion

Malgré de réelles différences en matière d’efficacité, ce sont les profils très variés d’effets secondaires qui restent les plus significatifs.

  • Qui veut limiter les effets secondaires dans leur ensemble réduira les doses.
  • Qui veut limiter la sédation évitera dans la mesure du possible la clozapine, la quétiapine et l’olanzapine.
  • Qui veut limiter la prise de poids et les problèmes métabolique évitera à peu de choses près les mêmes.
  • Qui veut limiter les effets secondaires extrapyramidaux évitera si possible l’halopéridol, voire la rispéridone
  • Le meilleur compromis pour limiter les effets secondaires demeure l’aripiprazole qui reste aussi et malheureusement l’un des moins efficaces.

Leucht S and al. Comparative efficacy and tolerability of 15 anti-psychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis. The Lancet, Early Online Publication, 27 June 2013.

Antidépresseur + neuroleptique dans la dépression?

Effets secondaires, Neuroleptiques, Revues Pro, Troubles de l'humeur

L’efficacité insuffisante des antidépresseurs (dans environ 2/3 des épisodes dépressifs) incite de plus en plus de psychiatres à la prescription complémentaire de neuroleptiques. En France, la seule molécule officiellement autorisée à ces fins reste la quétiapine (Xeroquel®) mais certains n’hésitent pas à s’inspirer de ce qui se fait aux États-Unis où d’autres spécialités sont approuvées : la rispéridone (Risperdal®), l’aripiprazole (Abilify®) et l’OFC qui consiste en une combinaison de fluoxétine (Prozac®) et d’olanzapine (Zyprexa®).

Une équipe américaine a récemment compilé 14 études évaluant cette démarche thérapeutique sur un total de 3549 patients, et sur des durées de traitement s’étalant de 4 à 12 semaines.

Les quatre neuroleptiques améliorent la réponse aux antidépresseurs avec lesquels ils sont prescrits. Si les symptômes et la sévérité de la dépression s’en trouvent réduits, la qualité de vie des patients n’est pas améliorée. La raison principale réside dans la survenue d’effets secondaires parmi lesquels les plus fréquemment rapportés sont la prise de poids, les anomalies métaboliques et la sédation.

Le bilan reste donc contrasté et incite une fois de plus à évaluer en profondeur le rapport bénéfices/risques plutôt que de se livrer à des prescriptions hâtives, et à ne pas oublier que des psychothérapies efficaces existent pour la dépression, à priori sans effets secondaires.

Spielmans, G.L. et al. Adjunctive atypical antipsychotic treatment for major depressive disorder: a meta-analysis of depression, quality of life, and safety outcomes. PLoS Medicine, 10(3), 2013.

Antipsychotiques : plus ou moins extrapyramidaux

Effets secondaires, Neuroleptiques, Revues Pro

Les symptômes extrapyramidaux figurent parmi les effets secondaires les plus invalidants et stigmatisants causés par les neuroleptiques (je leur consacrais d’ailleurs un billet en novembre dernier). Si les neuroleptiques de seconde génération représentent un véritable progrès à ce niveau, ces effets persistent néanmoins et ne doivent pas être négligés.

Une revue de littérature publiée récemment tente de départager ces antipsychotiques de seconde génération en retenant comme principal critère l’utilisation associée des correcteurs antiparkinsoniens. 54 études concernant des patients schizophrènes ont été incluses dans l’analyse. Il en ressort quelques différences, légères mais notables.

Le plus grand pourvoyeur d’effets secondaires extrapyramidaux serait ainsi la rispéridone (RISPERDAL®) tandis que la quétiapine (XEROQUEL®) se révèlerait la molécule la plus épargnante à ce niveau. L’olanzapine (ZYPREXA®) représenterait un profil intermédiaire qui permettrait de départager les neuroleptiques plutôt pourvoyeurs comme l’aripiprazole (ABILIFY ®), et les molécules plutot épargantes comme la clozapine (LEPONEX®). Il ne semble pas que les auteurs de cette méta-analyse soient parvenus à situer l’amisulpride (SOLIAN®) sur ce continuum, probablement car ce neuroleptique (français) n’est pas souvent pris en compte dans les études américaines.

Les antipsychotiques pourraient donc être approximativement classés selon l’intensité croissante de leurs effets secondaires parkinsoniens comme ceci :

quétiapine → clozapine → olanzapine → aripiprazole → risperidone

Il demeure essentiel de rappeler que le parkinsonisme, aussi délètère soit-il ne représente qu’une partie des effets secondaires causés par les neuroleptiques. Le risque de sédation ou de prise de poids, qui pourraient donner lieu à d’autres classements, doivent également être pris en compte par le médecin lorsqu’il est question de prescrire des neuroleptiques.

Rummel-Kluge C, Komossa K, Schwarz S, et al. Second-generation antipsychotic drugs and extrapyramidal side effects: a systematic review and meta-analysis of head-to-head comparisons. Schizophr Bull 2012;38:167–77.

Épisode maniaque : les meilleurs traitements

Neuroleptiques, Revues Pro, Stabilisateurs de l'humeur, Troubles de l'humeur

Une publication de la revue The Lancet, relayée par Medpage et Medscape, encourage la prescription d’antipsychotiques pour traiter un épisode maniaque, ceux-ci se révélant visiblement plus efficaces que les autres médicaments, notamment les anticonvulsivants.

Cette revue de littérature aboutit par ailleurs à un classement des molécules selon un compromis efficacité/tolérance :

  • Risperidone (Risperdal®): 87
  • Olanzapine (Zyprexa®): 79
  • Haloperidol (Haldol®): 75
  • Quetiapine (Xeroquel®): 68
  • Carbamazepine (Tegretol®): 62
  • Aripiprazole (Abilify®): 59
  • Valproate (Depa-kote-kine-mide®): 50
  • Lithium (Teralithe®): 43
  • Ziprasidone (non disponible en France): 41
  • Asenapine (non disponible en France): 39
  • PLACEBO: 23
  • Lamotrigine (Lamictal®): 21
  • Topiramate (Epitomax®): 7
  • Gabapentin (Neurontin®): 3

Il est à noter que le lithium pourrait faire partie du tiercé gagnant car parmi les plus efficaces, si son taux d’interruption n’était pas si élevé. Il reste par ailleurs le meilleur en prévention des rechutes (Lithium Trumps Valproate for Bipolar Disorder, Maintenance treatments for bipolar disorder)

Lorsque la phase maniaque est contrôlée, l’objectif devient cette fameuse prévention des rechutes pour laquelle les rapports efficacité tolérance ne sont pas les mêmes : ce classement n’applique donc pas au traitement de fond du trouble bipolaire. Poursuivre le traitement efficace en phase aiguë reste une conduite fréquente et rassurante pour le médecin mais pas forcément optimale pour le patient.

Cipriani A, et al. Comparative efficacy and acceptability of antimanic drugs in acute mania: A multiple-treatments meta-analysis. Lancet 2011; DOI: 10.1016/S0140-6736(11)60873-8.

Nouveau n’est pas toujours meilleur…

Neuroleptiques, Revues Pro, Troubles psychotiques

Modernité n’est toujours synonyme de supériorité. Voici quelques études qui plairont aux plus réactionnaires d’entre nous.

La rispéridone à libération prolongée est tout d’abord comparée aux neuroleptiques conventionnels de forme retard chez 8310 patients schizophrènes (2712 contre 6523). Les résultats sont plutôt en faveur des vieux traitements dont l’interruption, quelle qu’en soit la cause, est beaucoup plus tardive (792 jours contre 433). Chez les 969 patients initialement sous neuroleptique retard dont le traitement est remplacé par la rispéridone LP, le nombre de réadmission et de journées d’hospitalisation augmente significativement. N’oublions pas que le prix constitue aussi un argument en faveur des anciens traitements…

New Clinical Drug Evaluation Unit (NCDEU) 51st Annual Meeting: Older antipsychotics trump newer agents for schizophrenia (Medscape, juin 2011).

Dans une autre étude, l’efficacité des antipsychotiques sur les symptômes dépressifs dans la schizophrénie est évaluée chez 1460 patients après 18 mois de traitement. Aucune différence n’est retrouvée entre les patients traités par la perphénazine (ancien neuroleptique de la classe des phénothiazines) et ceux traités par les antispychotiques de deuxième génération suivants : olanzapine, quétiapine, risperidone et ziprazidone. Si les vertus antidépressives de ces derniers sont souvent vantés par les laboratoires qui les commercialisent, elles ne semblent pas surpasser celles de leurs ancêtres. En revanche la quétiapine se montre visiblement plus efficace que la rispéridone chez les patients présentant un épisode dépressif caractérisé, ce qui confirmerait presque une promesse du laboratoire concerné.

Addington DE and al. Impact of second-generation antipsychotics and perphenazine on depressive symptoms in a randomized trial of treatment for chronic schizophrenia. J Clin Psychiatry. 2011 Jan;72(1):75-80.

La clozapine est le plus ancien des antipsychotiques de deuxième génération mais aussi le plus efficace. En raison d’un effet secondaire parfois grave (neutropénie), sa mise en place nécessite de grande précaution, notamment une surveillance biologique hebdomadaire puis mensuelle, et il n’est réservé qu’aux pathologies schizophréniques réfractaires, soit après l’échec de deux traitements bien conduits. Si certains auteurs estiment que 30 % des schizophrènes sont des candidats potentiels à la clozapine, seuls 2 à 3% en bénéficient réellement aux États-Unis. Sur un échantillon de 7035 patients récemment diagnostiqués, les antipsychotiques les plus prescrits sont dans l’ordre : l’aripiprazole (1175), la quétiapine (1161), la rispéridone (1127), les formes à libération prolongée (1078), l’olanzapine (663), l’halopéridol (559), la ziprazidone (333), la palipéridone (253), la fluphénazine (199) et enfin la clozapine (144 soit 2%). Le patient typiquement mis sous clozapine est un jeune homme blanc avec des dépenses de santé plus élevées. Selon les auteurs, la réticence à instaurer ce traitement pourrait bien constituer une perte de chance pour de nombreux patients.

New Clinical Drug Evaluation Unit (NCDEU) 51st Annual Meeting: Clozapine rarely prescribed for refractory schizophrenia (Medscape, juin 2011).

Enfin, une étude compare le lithium et le valproate chez 4000 patients bipolaires danois entre 1995 et 2006. Les résultats sont en faveur du lithium, moins interrompu, moins remplacé, moins associé à d’autres psychotropes et associé à un taux d’hospitalisation plus bas. Les risques d’intoxication ou d’atteinte rénale nécessite une surveillance accrue lors de la prescription de lithium, ce qui incite beaucoup de praticiens à préférer le valproate pourtant moins efficace. Le rapport bénéfice/risque doit évidemment être évalué au cas par cas.

Kessing LV and al. Valproate v. lithium in the treatment of bipolar disorder in clinical practice: observational nationwide register-based cohort study. Br J Psychiatry. 2011 May 18.