Un meilleur antipsychotique ?

Effets secondaires, Neuroleptiques, Revues Pro

De nombreuses idées reçues sont relayées au sujet des neuroleptiques, souvent bien entretenues par l’industrie pharmaceutique, l’expérience personnelle des prescripteurs ou encore la frontière floue séparant les « vielles » (classique) et les « nouvelles » (atypiques) molécules. Il existe parfois davantage de différences entre deux médicaments d’une même classe que d’une classe à l’autre, notamment en ce qui concerne les effets secondaires. Ce sont d’ailleurs ces profils variés d’effets indésirables qui semblent le mieux pouvoir aider le prescripteur à choisir la molécule la plus adaptée à son patient, ceci étant donné que les différences d’efficacités sont en général considérées comme non significatives.

Une revue récente de littérature publiée sur le site internet d’une revue prestigieuse (The Lancet) parvient à hiérarchiser 15 neuroleptiques selon l’efficacité sur les symptômes schizophréniques, l’interruption du traitement, la prise de poids, les symptômes extra-pyramidaux, l’augmentation de la prolactine, le risque de troubles du rythme cardiaque (allongement QTc) et enfin la sédation. Les différences relevées sont intéressantes et dépassent effectivement le clivage classique/atypique. Par ailleurs, il semblerait que des différences existent bel et bien en matière d’efficacité.

Les 15 molécules prises en compte sont, par ordre alphabétique :

  • Amisulpride (SOLIAN®)
  • Aripiprazole (ABILIFY®)
  • Asénapine (SYCREST®)
  • Chlorpromazine (LARGACTIL®)
  • Clozapine (LEPONEX®)
  • Halopéridol (HALDOL®)
  • Ilopéridone (non disponible en France)
  • Lurasidone (non disponible en France)
  • Olanzapine (ZYPREXA®)
  • Palipéridone (XEPLION®)
  • Quétiapine (XÉROQUEL®)
  • Rispéridone (RISPERDAL®)
  • Sertindole (non disponible en France)
  • Ziprasidone (non disponible en France)
  • Zotépine (non disponible en France)

Voici les différents classements, dans lesquels je n’ai retenu que les molécules disponibles en France :

Amélioration des symptômes

  1. Clozapine
  2. Amisulpride
  3. Olanzapine
  4. Rispéridone
  5. Palipéridone
  6. Halopéridol
  7. Quétiapine
  8. Aripiprazole
  9. Chlorpromazine
  10. Asénapine

La clozapine se révèle donc fidèle à sa réputation et devance de loin l’amusulpride que l’on n’aurait pas imaginé à cette place (non disponible aux USA donc peu pris en compte dans les études américaines). La réputation d’un aripiprazole dont l’efficacité serait légèrement inférieure à celle de ses rivaux en France est également confirmée ici.


Les moins interrompus (toutes causes confondues)

  1. Amisulpride
  2. Olanzapine
  3. Clozapine
  4. Palipéridone
  5. Rispéridone
  6. Aripiprazole
  7. Quétiapine
  8. Chlorpromazine
  9. Asénapine
  10. Halopéridol

Là encore, l’amisulpride surprend et par ailleurs, les molécules que l’on considère comme les mieux tolérées ne semblent pas forcément les moins interrompues (ex. olanzapine bien devant l’aripiprazole).


Le moins de prise de poids

  1. Halopéridol
  2. Aripiprazole
  3. Amisulpride
  4. Asénapine
  5. Palipéridone
  6. Rispéridone
  7. Quétiapine
  8. Chlorpromazine
  9. Clozapine
  10. Olanzapine

Aucune grande surprise n’apparaît ici, si ce n’est encore la bonne performance de l’amisulpride. Olanzapine, clozapine et quétiapine restent les molécules les plus grossissantes tandis que l’aripiprazole et l’haldol apparaissent bien moins néfastes sur le plan métabolique.


Le moins d’effets secondaires extrapyramidaux (parkinsoniens)

  1. Clozapine
  2. Olanzapine
  3. Quétiapine
  4. Aripiprazole
  5. Amisulpride
  6. Asénapine
  7. Palipéridone
  8. Rispéridone
  9. Chlorpromazine
  10. Halopéridol

Loin devant, la clozapine reste d’ailleurs le seul neuroleptique indiqué en cas de maladie de parkinson. Structurellement proches, la quétiapine et l’olanzapine suivent tandis que l’halopéridol reste bon dernier, derrière la rispéridone et la palipéridone dont le profil extrapyramidal rejoint celui de l’halopéridol en augmentant les doses.


Le moins d’hyperprolactinémie

  1. Aripiprazole
  2. Quétiapine
  3. Asénapine
  4. Olanzapine
  5. Chlorpromazine
  6. Halopéridol
  7. Rispéridone
  8. Palipéridone

L’augmentation excessive de l’hormone de la lactation peut avoir des conséquences telles que des perturbations plus ou moins marquées de la sexualité, de la fertilité, de la solidité des os, provoquer des galactorrhées, et des gynécomasties chez l’homme. Les molécules les plus susceptibles d’y parvenir sont la rispéridone et son proche cousin la palipéridone, devant l’haldol ce qui pourra surprendre éventuellement. Clozapine et amisulpride n’ont pu être inclus dans le classement. À titre indicatif, je les aurais respectivement placés dans la première moitié du classement, et dans la seconde.


Le moins de troubles du rythme cardiaque (moindre allongement de l’espace QTc)

  1. Aripiprazole
  2. Palipéridone
  3. Halopéridol
  4. Quétiapine
  5. Olanzapine
  6. Rispéridone
  7. Asénapine
  8. Amisulpride

La clozapine et la chlorpromazine n’ont pas pu être pris en compte mais ne figureraient probablement pas dans les premières places. L’aripiprazole garde ici une confortable avance devant la palipéridone et l’halopéridol dont la performance ici peut encore une fois paraître surprenante.


Les moins sédatifs

  1. Amisulpride
  2. Palipéridone
  3. Aripiprazole
  4. Rispéridone
  5. Halopéridol
  6. Asénapine
  7. Olanzapine
  8. Quétiapine
  9. Chlorpromazine
  10. Clozapine

L’amisulpride s’en sort à nouveau très bien mais il faut garder en tête que la sédation peut beaucoup monter avec la dose employée. De ce point de vue, la palipéridone semble représenter un réel progrès par rapport à la rispéridone. L’aripiprazole se démarque également tandis que le trio olanzapine quétiapine clozapine ferme la marche, le dernier se révélant encore plus sédatif que la chlorpromazine qui est utilisée spécifiquement pour sédater, c’est dire…


Conclusion

Malgré de réelles différences en matière d’efficacité, ce sont les profils très variés d’effets secondaires qui restent les plus significatifs.

  • Qui veut limiter les effets secondaires dans leur ensemble réduira les doses.
  • Qui veut limiter la sédation évitera dans la mesure du possible la clozapine, la quétiapine et l’olanzapine.
  • Qui veut limiter la prise de poids et les problèmes métabolique évitera à peu de choses près les mêmes.
  • Qui veut limiter les effets secondaires extrapyramidaux évitera si possible l’halopéridol, voire la rispéridone
  • Le meilleur compromis pour limiter les effets secondaires demeure l’aripiprazole qui reste aussi et malheureusement l’un des moins efficaces.

Leucht S and al. Comparative efficacy and tolerability of 15 anti-psychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis. The Lancet, Early Online Publication, 27 June 2013.

Doc? On arrête quand les médocs?

Neuroleptiques, Revues Pro, Troubles psychotiques

Les psychiatres les plus embarrassés par cette question sont certainement ceux qui savent à quel point la réponse peut déterminer la suite de la prise en charge. Dans le cas d’un premier épisode psychotique, la recherche nécessaire d’un compromis avec le patient doit tenir compte d’une multitude de facteurs dont certains peuvent être difficiles à cerner au moment où la question se pose. Parmi ceux-ci, le risque de rechute tient évidemment une place importante, parfois au point de négliger les effets secondaires invalidants que peuvent procurer les neuroleptiques, ce qui peut avoir des conséquences désastreuses.

La plupart des études sur le sujet se limitent à du court terme, en général 18 mois, et plaident en faveur du maintien de ces neuroleptiques. La plupart des recommandations se basent sur ces données, notamment la HAS qui recommande de poursuivre le traitement pendant au moins deux ans après un premier épisode. Si l’effet de ce maintien systématique est bénéfique sur le taux de rechute pendant les deux premières années, on pourrait aisément en déduire que les patients s’en portent mieux après. Or cette étude néerlandaise récente suggère le contraire.

Elle concerne une centaine de patients parmi les 257 ayant participé à une première étude il y a plus de dix ans suite à un premier épisode psychotique. Ceux pour qui le traitement avait été diminué et/ou interrompu pendant les deux premières années, et qui rechutaient davantage durant cette période, témoignent d’un taux de rémission plus de deux fois supérieur sept ans plus tard. Il semble que pour certains patients, le rapport bénéfices/risques de l’imprégnation neuroleptique s’inverse plus ou moins rapidement après le premier épisode, ce qui pourrait remettre en question le maintien du traitement en prévention des rechutes. Les nombreux biais de cette étude dissuadent logiquement les auteurs de tirer toute conclusion définitive tant que ces résultats n’auront pas été suffisamment répliqués.

 


Lex Wunderink, Roeline M. Nieboer, Durk Wiersma, Sjoerd Sytema, Fokko J. Nienhuis. Recovery in Remitted First-Episode Psychosis at 7 Years of Follow-up of an Early Dose Reduction/Discontinuation or Maintenance Treatment Strategy:Long-term Follow-up of a 2-Year Randomized Clinical TrialJAMA Psychiatry. 2013.

Patrick McGorry, Mario Alvarez-Jimenez, Eoin Killackey. Antipsychotic Medication During the Critical Period Following Remission From First-Episode Psychosis:Less Is MoreJAMA Psychiatry. 2013.

Nancy A. Melville. Antipsychotics in First-Episode Psychosis: Less Is More. Medscape. Jul 16, 2013.

Effets Secondaires ♥♥♥½

Cinéma, Effets secondaires

Synopsis : Jonathan Banks est un psychiatre ambitieux. Quand une jeune femme, Emilie, le consulte pour dépression, il lui prescrit un nouveau médicament. Lorsque la police trouve Emilie couverte de sang, un couteau à la main, le cadavre de son mari à ses pieds, sans aucun souvenir de ce qui s’est passé, la réputation du docteur Banks est compromise…

Effets SecondairesLa conspiration n’est pas aussi répandue qu’on le croit, et lorsque qu’un complot est en marche, il n’est pas forcément celui qu’on croit, ou celui que nous sommes incités à croire. La fausse piste relative nous conduit vers les dérives de l’industrie pharmaceutique, soupçonnée de vendre des psychotropes dangereux en connaissance de cause par l’intermédiaire de psychiatres corrompus, le tout orchestré par le pouvoir de l’argent. Mais c’est justement cette croyance (pas forcément délirante) qui est instrumentalisée par les véritables comploteuses à l’œuvre dans cette histoire. Si la première partie du film reste assez barbante, y compris pour un psychiatre, la seconde ravive celui qui aura su ne pas se décourager. Catherine Zeta-Jones, qui a récemment révélé sa bipolarité, se révèle ici en psychiatre délicieusement machiavélique tandis que Jude Law, encore une fois un peu trop beau pour être vrai (dans tous les sens du terme), nous offre au moins une version dépoussiérée du psychiatre au cinéma : ni vieux, ni barbu, ni pervers, ni plus « fou » que ses patients.

Antidépresseur + neuroleptique dans la dépression?

Effets secondaires, Neuroleptiques, Revues Pro, Troubles de l'humeur

L’efficacité insuffisante des antidépresseurs (dans environ 2/3 des épisodes dépressifs) incite de plus en plus de psychiatres à la prescription complémentaire de neuroleptiques. En France, la seule molécule officiellement autorisée à ces fins reste la quétiapine (Xeroquel®) mais certains n’hésitent pas à s’inspirer de ce qui se fait aux États-Unis où d’autres spécialités sont approuvées : la rispéridone (Risperdal®), l’aripiprazole (Abilify®) et l’OFC qui consiste en une combinaison de fluoxétine (Prozac®) et d’olanzapine (Zyprexa®).

Une équipe américaine a récemment compilé 14 études évaluant cette démarche thérapeutique sur un total de 3549 patients, et sur des durées de traitement s’étalant de 4 à 12 semaines.

Les quatre neuroleptiques améliorent la réponse aux antidépresseurs avec lesquels ils sont prescrits. Si les symptômes et la sévérité de la dépression s’en trouvent réduits, la qualité de vie des patients n’est pas améliorée. La raison principale réside dans la survenue d’effets secondaires parmi lesquels les plus fréquemment rapportés sont la prise de poids, les anomalies métaboliques et la sédation.

Le bilan reste donc contrasté et incite une fois de plus à évaluer en profondeur le rapport bénéfices/risques plutôt que de se livrer à des prescriptions hâtives, et à ne pas oublier que des psychothérapies efficaces existent pour la dépression, à priori sans effets secondaires.

Spielmans, G.L. et al. Adjunctive atypical antipsychotic treatment for major depressive disorder: a meta-analysis of depression, quality of life, and safety outcomes. PLoS Medicine, 10(3), 2013.

Antipsychotiques : plus ou moins extrapyramidaux

Effets secondaires, Neuroleptiques, Revues Pro

Les symptômes extrapyramidaux figurent parmi les effets secondaires les plus invalidants et stigmatisants causés par les neuroleptiques (je leur consacrais d’ailleurs un billet en novembre dernier). Si les neuroleptiques de seconde génération représentent un véritable progrès à ce niveau, ces effets persistent néanmoins et ne doivent pas être négligés.

Une revue de littérature publiée récemment tente de départager ces antipsychotiques de seconde génération en retenant comme principal critère l’utilisation associée des correcteurs antiparkinsoniens. 54 études concernant des patients schizophrènes ont été incluses dans l’analyse. Il en ressort quelques différences, légères mais notables.

Le plus grand pourvoyeur d’effets secondaires extrapyramidaux serait ainsi la rispéridone (RISPERDAL®) tandis que la quétiapine (XEROQUEL®) se révèlerait la molécule la plus épargnante à ce niveau. L’olanzapine (ZYPREXA®) représenterait un profil intermédiaire qui permettrait de départager les neuroleptiques plutôt pourvoyeurs comme l’aripiprazole (ABILIFY ®), et les molécules plutot épargantes comme la clozapine (LEPONEX®). Il ne semble pas que les auteurs de cette méta-analyse soient parvenus à situer l’amisulpride (SOLIAN®) sur ce continuum, probablement car ce neuroleptique (français) n’est pas souvent pris en compte dans les études américaines.

Les antipsychotiques pourraient donc être approximativement classés selon l’intensité croissante de leurs effets secondaires parkinsoniens comme ceci :

quétiapine → clozapine → olanzapine → aripiprazole → risperidone

Il demeure essentiel de rappeler que le parkinsonisme, aussi délètère soit-il ne représente qu’une partie des effets secondaires causés par les neuroleptiques. Le risque de sédation ou de prise de poids, qui pourraient donner lieu à d’autres classements, doivent également être pris en compte par le médecin lorsqu’il est question de prescrire des neuroleptiques.

Rummel-Kluge C, Komossa K, Schwarz S, et al. Second-generation antipsychotic drugs and extrapyramidal side effects: a systematic review and meta-analysis of head-to-head comparisons. Schizophr Bull 2012;38:167–77.