Antidépresseur + neuroleptique dans la dépression?

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L’efficacité insuffisante des antidépresseurs (dans environ 2/3 des épisodes dépressifs) incite de plus en plus de psychiatres à la prescription complémentaire de neuroleptiques. En France, la seule molécule officiellement autorisée à ces fins reste la quétiapine (Xeroquel®) mais certains n’hésitent pas à s’inspirer de ce qui se fait aux États-Unis où d’autres spécialités sont approuvées : la rispéridone (Risperdal®), l’aripiprazole (Abilify®) et l’OFC qui consiste en une combinaison de fluoxétine (Prozac®) et d’olanzapine (Zyprexa®).

Une équipe américaine a récemment compilé 14 études évaluant cette démarche thérapeutique sur un total de 3549 patients, et sur des durées de traitement s’étalant de 4 à 12 semaines.

Les quatre neuroleptiques améliorent la réponse aux antidépresseurs avec lesquels ils sont prescrits. Si les symptômes et la sévérité de la dépression s’en trouvent réduits, la qualité de vie des patients n’est pas améliorée. La raison principale réside dans la survenue d’effets secondaires parmi lesquels les plus fréquemment rapportés sont la prise de poids, les anomalies métaboliques et la sédation.

Le bilan reste donc contrasté et incite une fois de plus à évaluer en profondeur le rapport bénéfices/risques plutôt que de se livrer à des prescriptions hâtives, et à ne pas oublier que des psychothérapies efficaces existent pour la dépression, à priori sans effets secondaires.

Spielmans, G.L. et al. Adjunctive atypical antipsychotic treatment for major depressive disorder: a meta-analysis of depression, quality of life, and safety outcomes. PLoS Medicine, 10(3), 2013.

Antipsychotiques : plus ou moins extrapyramidaux

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Les symptômes extrapyramidaux figurent parmi les effets secondaires les plus invalidants et stigmatisants causés par les neuroleptiques (je leur consacrais d’ailleurs un billet en novembre dernier). Si les neuroleptiques de seconde génération représentent un véritable progrès à ce niveau, ces effets persistent néanmoins et ne doivent pas être négligés.

Une revue de littérature publiée récemment tente de départager ces antipsychotiques de seconde génération en retenant comme principal critère l’utilisation associée des correcteurs antiparkinsoniens. 54 études concernant des patients schizophrènes ont été incluses dans l’analyse. Il en ressort quelques différences, légères mais notables.

Le plus grand pourvoyeur d’effets secondaires extrapyramidaux serait ainsi la rispéridone (RISPERDAL®) tandis que la quétiapine (XEROQUEL®) se révèlerait la molécule la plus épargnante à ce niveau. L’olanzapine (ZYPREXA®) représenterait un profil intermédiaire qui permettrait de départager les neuroleptiques plutôt pourvoyeurs comme l’aripiprazole (ABILIFY ®), et les molécules plutot épargantes comme la clozapine (LEPONEX®). Il ne semble pas que les auteurs de cette méta-analyse soient parvenus à situer l’amisulpride (SOLIAN®) sur ce continuum, probablement car ce neuroleptique (français) n’est pas souvent pris en compte dans les études américaines.

Les antipsychotiques pourraient donc être approximativement classés selon l’intensité croissante de leurs effets secondaires parkinsoniens comme ceci :

quétiapine → clozapine → olanzapine → aripiprazole → risperidone

Il demeure essentiel de rappeler que le parkinsonisme, aussi délètère soit-il ne représente qu’une partie des effets secondaires causés par les neuroleptiques. Le risque de sédation ou de prise de poids, qui pourraient donner lieu à d’autres classements, doivent également être pris en compte par le médecin lorsqu’il est question de prescrire des neuroleptiques.

Rummel-Kluge C, Komossa K, Schwarz S, et al. Second-generation antipsychotic drugs and extrapyramidal side effects: a systematic review and meta-analysis of head-to-head comparisons. Schizophr Bull 2012;38:167–77.

Corticoïdes et complications neuropsychiatriques

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La prescription de corticoïdes concernerait une personne sur cent durant la vie entière. Leurs propriétés anti-inflammatoires sont mises à profit pour soigner certaines maladies allergiques, rhumatismales ou auto-immunes, et notamment pour prévenir le rejet après transplantation. Certains effets secondaires sur le système nerveux central sont bien connus, notamment les troubles de l’humeur. Une étude récente nous incite à ne pas les négliger.

Les données concernant plusieurs centaines de milliers de consultants en médecine générale britannique ont été analysées sur 10 ans. Il en ressort que la prescription de corticoïdes est significativement associée à davantage de complications neuropsychiatriques (en comparaison à des patients traités autrement pour la même pathologie).

  • Le risque de passage à l’acte suicidaire est multiplié par 7, et particulièrement prononcé chez les sujets jeunes.
  • Le risque de délirium, confusion ou désorientation est multiplié par 5, et particulièrement présente chez les personnes âgées.
  • Le risque d’épisode maniaque est multiplié par 4, et plus élevé chez les hommes et les personnes âgées.
  • Le risque de dépression est multiplié par 2, et particulièrement prononcé chez la femme.
  • Le risque global est plus élevé chez les patients qui présentent des antécédents neuropsychiatriques et lorsque les doses prescrites sont importantes.

Ce risque ne saurait justifier la contre-indication préventive des corticoïdes, notamment car ces médicaments sauvent de nombreuses vies, mais il est essentiel que les prescripteurs soient bien au fait de ces données et en informent les patients ainsi que leur entourage.

Fardet L, Petersen I, Nazareth I. Suicidal Behavior and Severe Neuropsychiatric Disorders Following Glucocorticoid Therapy in Primary Care. Am J Psychiatry. 2012 Feb 17.

Antidépresseurs et risque suicidaire

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Les préoccupations concernant le risque suicidaire à l’instauration d’un traitement antidépresseur ne datent pas d’hier. Ce phénomène est couramment (et sans véritable preuve) associé à la fameuse levée d’inhibition, qui résulterait d’une action précoce sur certains symptômes dépressifs, notamment psychomoteurs, alors que d’autres, comme les idées suicidaires, persisteraient.

L’inquiétude grandissante à ce sujet, renforcée par plusieurs études chez les jeunes patients, conduisit la FDA à contraindre l’industrie d’avertir les consommateurs et leur entourage aux États-Unis :

Antidepressants increase the risk of suicidal thinking and behaviour (suicidality) in children and adolescents with major depressive disorder (MDD) and other psychiatric disorder. Anyone considering the use of [drug name] or any other antidepressant in a child or adolescent must balance this risk to the clinical need. Patients who are started on therapy should be observed closely for clinical worsening, suicidality, or unusual changes in behaviour. Families and caregivers should be advised of the need for close observation and communication with the prescriber. […]

Les etudes en question, des essais contrôlés de neuf antidépresseurs chez l’enfant et l’adolescent (440 patients au total) indiquaient que la prise d’un antidépresseur était associé à une augmentation des idées et comportements suicidaires dans les premières semaines de traitement (4% contre 2% sous placebo) mais qu’aucun suicide n’était survenu.

Les conséquences de cette mesure furent pour le moins inattendues. Si les prescriptions d’antidépresseurs diminuèrent rapidement dans la population concernée, le taux de suicide, lui, augmenta aux États-Unis, comme l’atteste cette publication :

Gibbons RD, Brown CH, Hur K, et al. Early evidence on the effects of regulators’ suicidality warnings on SSRI prescriptions and suicide in children and adolescents. Am J Psychiatry 2007;164:1356–63.

En 2007, la FDA rectifia son avertissement comme suit :

Antidepressants increased the risk compared to placebo of suicidal thinking and behavior (suicidality) in children, adolescents, and young adults in short-term studies of major depressive disorder (MDD) and other psychiatric disorders. Anyone considering the use of [Insert established name] or any other antidepressant in a child, adolescent, or young adult must balance this risk with the clinical need. Short-term studies did not show an increase in the risk of suicidality with antidepressants compared to placebo in adults beyond age 24; there was a reduction in risk with antidepressants compared to placebo in adults aged 65 and older. Depression and certain other psychiatric disorders are themselves associated with increases in the risk of suicide.  Patients of all ages who are started on antidepressant therapy should be monitored appropriately and observed closely for clinical worsening, suicidality, or unusual changes in behavior.  Families and caregivers should be advised of the need for close observation and communication with the prescriber.  [Insert Drug Name] is not approved for use in pediatric patients.  [The previous sentence would be replaced with the sentence, below, for the following drugs: Prozac: Prozac is approved for use in pediatric patients with MDD and obsessive compulsive disorder (OCD).   Zoloft: Zoloft is not approved for use in pediatric patients except for patients with obsessive compulsive disorder (OCD). Fluvoxamine: Fluvoxamine is not approved for use in pediatric patients except for patients with obsessive compulsive disorder (OCD).]

La mise en garde s’étend désormais aux jeunes adultes entre 18 et 24 ans chez qui cette fameuse suicidalité augmente également en début de traitement.

Plus récemment, les résultats d’une étude longitudinale et observationnelle se révèlent plutôt rassurants. 757 patients ayant présenté un trouble de l’humeur entre 1979 et 1981 ont été suivis pendant 27 ans, et notamment en ce qui concerne l’exposition aux antidépresseurs, les suicides et les tentatives de suicide. Il en ressort, outre que les antidépresseurs sont plus volontiers prescrits chez ceux qui vont plus mal, que ces antidépresseurs sont associés à une diminution de 20% du risque de suicide ou de comportement suicidaire chez ces patients.

Leon AC, Solomon DA, Li C, Fiedorowicz JG, Coryell WH, Endicott J, Keller MB. Antidepressants and risks of suicide and suicide attempts: a 27-year observational study. J Clin Psychiatry. 2011 May;72(5):580-6.

L’équipe qui pointa l’augmentation du taux de suicide chez les jeunes après l’instauration des avertissements de la FDA s’est lancée dans une nouvelle analyse d’une quarantaine d’essais contrôlés concernant la venlafaxine et la fluoxétine pour un total de 9185 patients. Chez les adultes et les personnes âgées, ces antidépresseurs sont associés à une diminution des idées et comportements suicidaires, un phénomène parallèle à la diminution des symptômes dépressifs. Chez les jeunes patients, ces antidépresseurs ne sont associés à aucun effet significatif sur la suicidalité (qu’il soit positif ou négatif). Chez tous les patients, les antidépresseurs agissent pourtant sur les symptômes dépressifs, eux-mêmes à l’origine des idées ou comportements suicidaires. Ceci laisse à penser que la suicidalité chez les jeunes serait moins en lien avec la dépression que chez les adultes, et que les antidépresseurs seraient donc moins aptes à la faire régresser, sans pour autant forcément l’aggraver.

Gibbons RD, Brown CH, Hur K, Davis JM, Mann JJ. Suicidal thoughts and behavior with antidepressant treatment: reanalysis of the randomized placebo-controlled studies of fluoxetine and venlafaxine. Arch Gen Psychiatry. Published online February 6, 2012.

Si la prescription d’un médicament, quel qu’il soit, doit s’effectuer en tenant compte de la balance bénéfices/risques, il devrait en être de même pour les démarches d’avertissement de la population. Où qu’en soit cette controverse sur les antidépresseurs et le risque suicidaire, la prudence s’impose et notamment la surveillance renforcée de tout patient lors de l’instauration de ce type de traitement.

Les effets extrapyramidaux

Effets secondaires, Neuroleptiques

Les manifestations neurologiques regroupées sous le terme parkinsonisme demeurent les effets secondaires les plus fréquents, les plus invalidants, et les plus stigmatisants causés par les neuroleptiques. Il n’est hélas pas rare que certains cliniciens associent leur survenue et l’efficacité du traitement, alors qu’il s’agit plutôt d’un signe de surdosage. Ils proviennent, comme dans la maladie de parkinson, de la diminution de l’activité dopaminergique dans le cerveau, un phénomène qui permet autant la régression de certains symptômes (agitation, hallucinations etc.) qu’il peut entraver un fonctionnement neurologique normal. Si les antipsychotiques les plus récents semblent moins néfastes à ce niveau, ils n’épargnent pas pour autant les patients de ce parkinsonisme qui survient volontiers sous des formes plus discrètes et insidieuses. Ces effets extrapyramidaux demeurent par ailleurs les plus grands pourvoyeurs de la fameuse « allure schizophrénique ». Il suffit souvent d’une simple dose de neuroleptique pour transformer n’importe quel sujet en « zombie », d’où l’importance de ne pas les prescrire à la légère au risque d’un étiquetage diagnostique erroné et durable.

Ces effets extrapyramidaux peuvent très approximativement être classés dans trois catégories :

L’akinésie

Il s’agit d’une atteinte de l’initiation des mouvements volontaires. Ces derniers ralentissent (bradykinésie) et se font d’autant plus rares que l’effet est prononcé. À la difficulté de cette mise en route s’associe la peur de ne pas pouvoir interrompre la séquence de mouvement entamée, avec pour résultat la fameuse marche à petits pas, volontiers ponctuée de ralentissements et de piétinements, et privée du balancement des bras. La coordination peut également s’en trouver altérée, ceci se traduisant par la difficulté à réaliser des mouvements alternatifs des membres supérieurs (les marionnettes). Les mouvements faciaux sont aussi concernés, avec une augmentation de latence des réponses verbales, un visage peu expressif jusqu’au faciès figé et peu réactif à la production de salive. Cette akinésie est volontiers décrite par les patients comme une véritable contrainte motrice assimilable à une sorte de « camisole chimique ».

Les dyskinésies

Il s’agit de mouvements anormaux et involontaires, qui surviennent le plus souvent sous la forme de tremblements de repos au niveau de l’extrémité des membres et dont l’intensité reste évidemment variable : d’une trémulation à peine perceptible à des secousses extrêmement invalidantes. La manifestation la plus classique reste le fameux tremblement du pouce qui donne l’impression de rouler de la mie de pain ou de compter de la monnaie. En cas de localisation bucco-faciale, un mâchonnement peut s’associer à des mouvements incessants de la langue (protrusion/retrusion) et des lèvres (succion) ou encore à un bruxisme (grincement des dents). Il est également possible d’observer une atteinte au niveau du tronc (oscillations, hochements rythmés de la tête etc.) ainsi que des muscles respiratoires (sifflement, souffle court).

La dystonie

Il s’agit d’une atteinte de la tonicité musculaire, qui entraine des contractions involontaires et prolongées, parfois jusqu’à la contracture. L’atteinte oculaire peut aller du blépharospasme (fermetures répétitives des paupières) à l’impressionnante mais beaucoup plus rare crise oculogyre (yeux révulsés vers le haut). Au niveau de la sphère bucco-laryngée, les complications peuvent concerner l’élocution (dysarthrie), la déglutition ou la respiration (trismus ou spasme du larynx) sans parler des douleurs musculaires occasionnées, notamment au niveau cervical (torticolis). Dans les formes aigues les plus graves, le pronostic vital est parfois engagé et nécessite des mesures d’urgence.

Les correcteurs

Il s’agit des molécules utilisées pour atténuer certains effets secondaires des neuroleptiques, les plus couramment prescrites demeurant les spécialités anticholinergiques (Lepticur®, Akineton®, Artane®, Parkinane®). Celles-ci sont indiquées en urgence dans les formes aigues de dystonie mais peuvent également être indiquées au long cours en association aux neuroleptiques pour lutter contre certains effets extrapyramidaux. Autrefois prescrites de façon systématique, elles ne devraient plus l’être aujourd’hui, notamment car les neuroleptiques les plus récents sont globalement mieux tolérés sur le plan psychomoteur. Par ailleurs, ces anticholinergiques n’ont jamais été miraculeux : leur efficacité ne concerne pas tous les effets secondaires (surtout la rigidité, les tremblements et les spasmes) et ils provoquent eux-mêmes des effets indésirables (sècheresse buccale, constipation, vertiges, troubles visuels, amnésie antérograde, confusion pour les plus fréquents). Les benzodiazépines peuvent également être employées, leurs propriétés myorelaxantes se révélant efficaces sur certaines dystonies.

Le meilleur moyen de chasser des effets secondaires reste de supprimer ou de diminuer le médicament qui en est à l’origine, ou ceux qui peuvent les aggraver. Les tremblements peuvent notamment augmenter lorsque les neuroleptiques sont associés à certains antidépresseurs (tricycliques) ou quelques régulateurs de l’humeur (valproate, lithium). La mise en place d’un correcteur, quel qu’il soit ne doit être envisagée qu’après avoir éliminé toute possibilité d’agir sur la cause des effets secondaires. Les neuroleptiques les moins pourvoyeurs d’effets extrapyramidaux en France sont la clozapine (Leponex®), la quétiapine (Xeroquel®) et l’aripiprazole (Abilify®).

Les dyskinésies tardives

Celles-ci n’apparaissent que plusieurs mois au moins après l’introduction ou l’interruption des neuroleptiques. Il s’agit la plupart du temps de mouvements involontaires de la région bucco-linguo-masticatrice, rythmiques et stéréotypés, tantôt lents et continus (athétoïdes), tantôt rapides et non répétitifs (choreiformes). Ces symptômes concernent entre 5 et 20 % des patients ayant reçu des antipsychotiques au long cours, surviennent plus volontiers chez les femmes ou les personnes âgées, avec certains neuroleptiques plutôt que d’autres, et plus souvent lorsque les doses reçues sont élevées. À la différence des autres effets extrapyramidaux, les dyskinésies tardives persistent des mois, voire des années après l’arrêt du traitement et ne sont guère sensibles aux correcteurs classiques anticholinergiques.