Corticoïdes et complications neuropsychiatriques

Effets secondaires, Revues Pro, Troubles de l'humeur

La prescription de corticoïdes concernerait une personne sur cent durant la vie entière. Leurs propriétés anti-inflammatoires sont mises à profit pour soigner certaines maladies allergiques, rhumatismales ou auto-immunes, et notamment pour prévenir le rejet après transplantation. Certains effets secondaires sur le système nerveux central sont bien connus, notamment les troubles de l’humeur. Une étude récente nous incite à ne pas les négliger.

Les données concernant plusieurs centaines de milliers de consultants en médecine générale britannique ont été analysées sur 10 ans. Il en ressort que la prescription de corticoïdes est significativement associée à davantage de complications neuropsychiatriques (en comparaison à des patients traités autrement pour la même pathologie).

  • Le risque de passage à l’acte suicidaire est multiplié par 7, et particulièrement prononcé chez les sujets jeunes.
  • Le risque de délirium, confusion ou désorientation est multiplié par 5, et particulièrement présente chez les personnes âgées.
  • Le risque d’épisode maniaque est multiplié par 4, et plus élevé chez les hommes et les personnes âgées.
  • Le risque de dépression est multiplié par 2, et particulièrement prononcé chez la femme.
  • Le risque global est plus élevé chez les patients qui présentent des antécédents neuropsychiatriques et lorsque les doses prescrites sont importantes.

Ce risque ne saurait justifier la contre-indication préventive des corticoïdes, notamment car ces médicaments sauvent de nombreuses vies, mais il est essentiel que les prescripteurs soient bien au fait de ces données et en informent les patients ainsi que leur entourage.

Fardet L, Petersen I, Nazareth I. Suicidal Behavior and Severe Neuropsychiatric Disorders Following Glucocorticoid Therapy in Primary Care. Am J Psychiatry. 2012 Feb 17.

Antidépresseurs et risque suicidaire

Antidépresseurs, Effets secondaires, Revues Pro, Troubles de l'humeur

Les préoccupations concernant le risque suicidaire à l’instauration d’un traitement antidépresseur ne datent pas d’hier. Ce phénomène est couramment (et sans véritable preuve) associé à la fameuse levée d’inhibition, qui résulterait d’une action précoce sur certains symptômes dépressifs, notamment psychomoteurs, alors que d’autres, comme les idées suicidaires, persisteraient.

L’inquiétude grandissante à ce sujet, renforcée par plusieurs études chez les jeunes patients, conduisit la FDA à contraindre l’industrie d’avertir les consommateurs et leur entourage aux États-Unis :

Antidepressants increase the risk of suicidal thinking and behaviour (suicidality) in children and adolescents with major depressive disorder (MDD) and other psychiatric disorder. Anyone considering the use of [drug name] or any other antidepressant in a child or adolescent must balance this risk to the clinical need. Patients who are started on therapy should be observed closely for clinical worsening, suicidality, or unusual changes in behaviour. Families and caregivers should be advised of the need for close observation and communication with the prescriber. […]

Les etudes en question, des essais contrôlés de neuf antidépresseurs chez l’enfant et l’adolescent (440 patients au total) indiquaient que la prise d’un antidépresseur était associé à une augmentation des idées et comportements suicidaires dans les premières semaines de traitement (4% contre 2% sous placebo) mais qu’aucun suicide n’était survenu.

Les conséquences de cette mesure furent pour le moins inattendues. Si les prescriptions d’antidépresseurs diminuèrent rapidement dans la population concernée, le taux de suicide, lui, augmenta aux États-Unis, comme l’atteste cette publication :

Gibbons RD, Brown CH, Hur K, et al. Early evidence on the effects of regulators’ suicidality warnings on SSRI prescriptions and suicide in children and adolescents. Am J Psychiatry 2007;164:1356–63.

En 2007, la FDA rectifia son avertissement comme suit :

Antidepressants increased the risk compared to placebo of suicidal thinking and behavior (suicidality) in children, adolescents, and young adults in short-term studies of major depressive disorder (MDD) and other psychiatric disorders. Anyone considering the use of [Insert established name] or any other antidepressant in a child, adolescent, or young adult must balance this risk with the clinical need. Short-term studies did not show an increase in the risk of suicidality with antidepressants compared to placebo in adults beyond age 24; there was a reduction in risk with antidepressants compared to placebo in adults aged 65 and older. Depression and certain other psychiatric disorders are themselves associated with increases in the risk of suicide.  Patients of all ages who are started on antidepressant therapy should be monitored appropriately and observed closely for clinical worsening, suicidality, or unusual changes in behavior.  Families and caregivers should be advised of the need for close observation and communication with the prescriber.  [Insert Drug Name] is not approved for use in pediatric patients.  [The previous sentence would be replaced with the sentence, below, for the following drugs: Prozac: Prozac is approved for use in pediatric patients with MDD and obsessive compulsive disorder (OCD).   Zoloft: Zoloft is not approved for use in pediatric patients except for patients with obsessive compulsive disorder (OCD). Fluvoxamine: Fluvoxamine is not approved for use in pediatric patients except for patients with obsessive compulsive disorder (OCD).]

La mise en garde s’étend désormais aux jeunes adultes entre 18 et 24 ans chez qui cette fameuse suicidalité augmente également en début de traitement.

Plus récemment, les résultats d’une étude longitudinale et observationnelle se révèlent plutôt rassurants. 757 patients ayant présenté un trouble de l’humeur entre 1979 et 1981 ont été suivis pendant 27 ans, et notamment en ce qui concerne l’exposition aux antidépresseurs, les suicides et les tentatives de suicide. Il en ressort, outre que les antidépresseurs sont plus volontiers prescrits chez ceux qui vont plus mal, que ces antidépresseurs sont associés à une diminution de 20% du risque de suicide ou de comportement suicidaire chez ces patients.

Leon AC, Solomon DA, Li C, Fiedorowicz JG, Coryell WH, Endicott J, Keller MB. Antidepressants and risks of suicide and suicide attempts: a 27-year observational study. J Clin Psychiatry. 2011 May;72(5):580-6.

L’équipe qui pointa l’augmentation du taux de suicide chez les jeunes après l’instauration des avertissements de la FDA s’est lancée dans une nouvelle analyse d’une quarantaine d’essais contrôlés concernant la venlafaxine et la fluoxétine pour un total de 9185 patients. Chez les adultes et les personnes âgées, ces antidépresseurs sont associés à une diminution des idées et comportements suicidaires, un phénomène parallèle à la diminution des symptômes dépressifs. Chez les jeunes patients, ces antidépresseurs ne sont associés à aucun effet significatif sur la suicidalité (qu’il soit positif ou négatif). Chez tous les patients, les antidépresseurs agissent pourtant sur les symptômes dépressifs, eux-mêmes à l’origine des idées ou comportements suicidaires. Ceci laisse à penser que la suicidalité chez les jeunes serait moins en lien avec la dépression que chez les adultes, et que les antidépresseurs seraient donc moins aptes à la faire régresser, sans pour autant forcément l’aggraver.

Gibbons RD, Brown CH, Hur K, Davis JM, Mann JJ. Suicidal thoughts and behavior with antidepressant treatment: reanalysis of the randomized placebo-controlled studies of fluoxetine and venlafaxine. Arch Gen Psychiatry. Published online February 6, 2012.

Si la prescription d’un médicament, quel qu’il soit, doit s’effectuer en tenant compte de la balance bénéfices/risques, il devrait en être de même pour les démarches d’avertissement de la population. Où qu’en soit cette controverse sur les antidépresseurs et le risque suicidaire, la prudence s’impose et notamment la surveillance renforcée de tout patient lors de l’instauration de ce type de traitement.

Un meilleur antidépresseur ?

Antidépresseurs, Revues Pro, Troubles de l'humeur

Au vu de l’enjeu que représente aujourd’hui le traitement de la dépression, et notamment des dizaines, voire des centaines de millions de personnes traités par antidépresseurs dans le monde, il n’est pas surprenant de voir régulièrement fleurir des revues comparatives. La plus célèbre de ces récentes publications, surnommé MANGA et réalisée à partir de 117 études comparatives (essais randomisés contrôlés) en 2009 désignait l’escitalopram et la sertraline comme offrant le meilleur rapport efficacité/tolérance. Massivement promue par les laboratoires concernés, oubliée par les autres, cette revue est aujourd’hui remise en question par une autre qui semble plus complète et fiable sans pourtant figurer dans une revue aussi prestigieuse que le Lancet.

Le nombre d’études incluses s’élève cette fois à 234 et donne lieu à des comparaisons directes et indirectes (donc moins fiables) entre antidépresseurs de seconde génération, à savoir les ISRS, les IRSNA, et à peu tous ceux ce qui ne sont ni tricycliques, ni IMAO. Les résultats sont aussi décevants que finalement rassurants : aucune différence n’est retrouvée en ce qui concerne leur efficacité, et ce quelque soit le type de dépression, les comorbidités, l’âge, le sexe ou encore l’ethnie des patients.

Quelques disparités apparaissent en revanche au second plan, notamment en ce qui concerne les effets secondaires :

  • La mirtazapine agit plus rapidement, mais fait également prendre plus de poids
  • Le bupropion provoque moins d’effets secondaires sexuels
  • La paroxétine entraîne davantage d’effets secondaires sexuels
  • La sertraline provoque plus de diarrhée
  • La trazodone entraîne davantage de somnolence
  • La venlafaxine provoque plus de nausées et de vomissements

 Le choix d’un antidépresseur de seconde génération devrait donc à priori se réaliser en tenant compte de ces derniers éléments plutôt que selon des préjugés au sujet de l’efficacité.

Gartlehner G and al. Comparative Benefits and Harms of Second-Generation Antidepressants for Treating Major Depressive Disorder: An Updated Meta-analysis. Ann Intern Med. 2011 Dec 6;155(11):772-85.

New meta-analysis shows no substantial differences between second generation antidepressants for depression

 En guise de rappel :

  • Bupropion : ZYBAN®
  • Escitalopram : SEROPLEX®
  • Mirtazapine : NORSET®
  • Paroxétine : DEROXAT®
  • Sertraline : ZOLOFT®
  • Trazodone : non commercialisée en France
  • Venlafaxine : EFFEXOR®

Caféine contre dépression

Revues Pro, Troubles de l'humeur

Régulièrement soupçonné de nuire à notre santé, le plus populaire des stimulants se révèle finalement plutôt inoffensif voire même bienfaiteur sur quelques points. Sans effet significatif (notamment néfaste) sur les maladies cardiovasculaires, la caféine diminue modérément les marqueurs de l’inflammation et pourrait avoir un effet protecteur face à certains cancers.

Mieux encore, une équipe finlandaise révélait en 2000 une association entre consommation de café et diminution du risque de suicide, ce jusqu’à sept tasses par jour au-delà desquelles l’association s’inversait.

Plus récemment, une étude prospective nous livre des données particulièrement intéressantes sur un possible effet protecteur de la caféine contre la dépression. Plus de 50 000 femmes non déprimées en 1996 ont été suivies pendant dix ans et évaluées concernant leur consommation de café et l’éventuelle apparition de cette maladie. Le risque de survenue de la dépression est apparu diminué de 15% chez celles qui consomment 2 à 3 tasses par jour (comparativement à celles qui en boivent 1 ou 0), et de 20% chez celles qui en boivent 4 ou plus. Ces chiffres surprenant ne sont pas retrouvés avec le café décaféiné, le thé, le chocolat ou les sodas sans caféine ce qui incite à penser que cette caféine est la substance qui les détermine.

La relation de causalité n’est pas ici prouvée, notamment car on ne peut éliminer l’effet inverse : la dépression pourrait effectivement inciter à diminuer sa consommation de café. Cette dépression est ici diagnostiquée par un clinicien et/ou validée lorsqu’un traitement antidépresseur est instauré, ceci pouvant suggérer quelques biais potentiels, notamment lorsque les antidépresseurs sont mis en place pour une autre pathologie.

Si les auteurs ne peuvent pas (encore) affirmer que la caféine protège de la dépression, se limiter à une tasse par jour ne leur semble pas forcément judicieux. N’oublions pas, tout de même, que la caféine peut aussi être source de certains désagréments : l’insomnie lorsqu’elle est consommée trop tard dans la journée, l’accentuation de certains symptômes physiques de l’anxiété ou encore une stimulation excessive et néfaste dans le trouble bipolaire.

Lucas, M et al. Coffee, caffeine, and risk of depression among women. Arch Intern Med 2011; 171(17): 1571-1578.

The Mental Elf

Medpage Today

Medscape

Un marqueur sanguin de vulnérabilité à la dépression

Revues Pro, Troubles de l'humeur

La publication récente des travaux de cette équipe française dans le Journal of Neuroscience me donne l’occasion d’aborder cette découverte capitale. Si ce marqueur d’un « phénotype » dépressif ne signe pas encore la victoire de l’Homme sur la dépression (d’autant plus que l’étude concerne des rongeurs), ce témoin sanguin de vulnérabilité permettra probablement d’anticiper et donc d’améliorer la prise en charge d’une maladie récidivante et très invalidante.

Voici le communiqué de presse :

Dépression : un marqueur sanguin pour détecter la prédisposition

Paris, le 15 septembre 2011. Lorsque des rats sont soumis à un stress intense, seuls ceux présentant une altération durable de la structure des neurones dans certaines régions du cerveau développent des symptômes dépressifs à la suite d’un nouvel épisode stressant. Ce résultat vient d’être mis en évidence par l’équipe, dirigée par Jean-Jacques Benoliel du Centre de Recherche de l’Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière (UPMC Inserm U975 CNRS) à l’Hôpital de la Pitié-Salpêtrière. Leur étude a également permis de caractériser chez le rat un marqueur biologique fiable permettant de détecter la vulnérabilité à la dépression.

Ces résultats viennent d’être publiés dans The Journal of Neuroscience. Ils ouvrent denouvelles perspectives pour reconnaître et prévenir la prédisposition à la dépressiondans une population à risque.

La prédisposition à la dépression peut être d’origine génétique ou acquise, commepar exemple à la suite d’un stress intense (perte d’un proche, divorce) ou d’un stresscontinu (sur le lieu de travail par exemple). Chez certains sujets, ce n’est qu’à la suited’un autre épisode stressant (même peu intense) que la dépression peut sedéclencher. Ainsi, le premier stress laisserait une trace dans le cerveau, en modifiantles réseaux de neurones de façon durable. Ces individus sont considérés à risque,c’est-à dire qu’ils présentent une forte probabilité de développer une dépressionsuite à un autre stress.

Parvenir à reconnaître ces populations à risque nécessite de caractériser lavulnérabilité à la dépression. Pour l’étudier, l’équipe de Jean-Jacques Benoliel s’estappuyée sur un modèle reproduisant un stress social intense chez le rat. Ceprotocole induit une modification de la structure des neurones de certaines régionsdu cerveau, en particulier dans l’hippocampe, une zone impliquée dans denombreux processus d’apprentissage et de mémorisation. En même temps, le tauxde BDNF, une molécule impliquée dans la croissance des cellules, était fortementdiminué dans cette région mais également dans le sang.

Après quelques semaines, la moitié des animaux stressés avaient retrouvé leur état normal, tandis que l’autre moitié avait conservé les modifications neuronales et un faible taux de BDNF. A la suite d’un nouveau stress de plus faible intensité, les symptômes dépressifs ne sont apparus que chez ce second groupe, l’identifiant comme population vulnérable. Les chercheurs ont alors caractérisé la mesure du taux de BDNF dans le sang comme marqueur biologique de la prédisposition à la dépression.

Cette étude ouvre de nouvelles perspectives visant à identifier au sein d’une population à risque les sujets prédisposés à développer une dépression. L’objectif est de permettre une thérapie, pharmacologique et/ou comportementale, précoce visant à prévenir le développement de la maladie.

Références de la publication : The Journal of Neuroscience, September 7, 2011 Vulnerability to Depression : From Brain Neuroplasticity to Identification of Biomarkers

http://www.jneurosci.org/content/31/36/12889.full.pdf+html

Aurélie Blugeot,1,2,3*, Cyril Rivat,1,2,3*, Elodie Bouvier,1,2,3, Jenny Molet,1,2.3, Amandine Mouchard,1,2,3, Brigitte Zeau,1,2,3, Christophe Bernard,4, Jean-Jacques Benoliel,1,2,3,5, and Chrystel Becker1,2,3,6.

1 Université Pierre et Marie Curie-Paris 6, UMRS 975, Pain Team, Site Pitié-Salpêtrière, 75013 Paris. 2 Inserm, U 975, 75013 Paris. 3 CNRS, UMR 7225, 75013 Paris. 4 Inserm, U 751, 13385 Marseille. 5 Service de Biochimie Endocrinienne et Oncologique, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, 75013 Paris. 6 Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Faculté de Médecine, 75006 Paris.

Contact chercheur : Jean-Jacques Benoliel 01. 40. 77. 96. 57. jean-jacques.benoliel@upmc.fr

Contact presse UPMC : Claire de Thoisy-Méchin 01. 44. 27. 23. 34. – 06. 74. 03. 40. 19. claire.de_thoisymechin@upmc.fr